Половые железы женщин

Яичники являются важнейшим звеном регуляции генератив­ной функции у женщин. В них образуются яйцеклетки и половые гормоны. В среднем яичники имеют размеры 3х2х1,5 см. Снару­жи они окружены поверхностным кубическим (зародышевым) эпителием, под которым расположена соединительнотканная бе­лочная оболочка. Под ней находится корковый слой — основная гормонопродуцирующая и активная часть. В нем среди соедини­тельнотканной стромы залегают фолликулы. Основная их мас­са — примордиальные фолликулы, представляющие собой яйце­клетку, окруженную одним слоем фолликулярного эпителия. В репродуктивный период в яичниках совершаются циклические изменения: созревание фолликулов, их разрыв с выходом зрелой яйцеклетки, овуляция, образование желтого тела и его обратное развитие (при отсутствии беременности).

Обе функции яичников по продуцированию зародышевых кле­ток и гормонов тесно взаимосвязаны, поскольку для развития за­родышевых клеток требуется высокая концентрация гормонов. Яичники продуцируют много стероидов, но лишь некоторые из них обладают гормональной активностью. Образование этих гор­монов строго регулируется системой по принципу обратной свя­зи, включающей в себя гипофиз и гипоталамус, а действие их опо­средовано ядерными механизмами.

В яичниках продуцируются эстрогены и прогестины (гестагены), а также андрогены. Наиболее активные гормоны, вырабаты­ваемые в яичниках, 17-эстрадиол (Е₂) и прогестерон

Эстрогены образуются путем ароматизации андрогенов и в результате сложного процесса, включающего три этапа гидроксилирования, при этом из тестостерона образуется эстрадиол, а из андростендиона — эстрон. Тестостерон служит непосредствен­ным предшественником половых стероидов. Превращение прегненолона в тестостерон может происходить по прогестероновому и по дегидроэпиандростероновому путям.

В образовании гормонов участвуют различные клетки яични­ков: 17-гидроксипрогестерон и андростендион в клетках теки, эс­традиол в клетках гранулезы, прогестерон в желтом теле, в кото­ром вырабатывается и немного эстрадиола. У женщин важным источником эстрогенов служат андрогены надпочечников. Аро­матизация андрогенов происходит не только в яичниках (семен­никах), но и в жировой ткани, печени, коже и др.

Метаболитами эстрогенов являются катехол-эстрогены, кото­рые обладают слабой эстрогенной насыщенностью, но высокой активностью в ЦНС, где они также обнаруживаются (метаболизм совершается путем гидроксилирования ароматического кольца).

Уровень секреции гормонов меняется по фазам цикла, они секретируются по мере синтеза (но не накапливаются). Эстрогены и прогестины связываются в разной степени с транспортными бел­ками плазмы; эстрогены — с СГСГ (секс-гормонсвязывающий гло­булин), прогестины — с КСГ (кортикостероидсвязывающий гло­булин). Сродство СГСГ к экстрадиолу в пять раз ниже, чем к тестостерону, и еще ниже к прогестерону. Биологической актив­ностью обладает только свободная форма гормонов. Связываю­щие белки обеспечивают определенный резерв гормонов.

В печени эстрадиол и эстрон превращаются в эстриол. Все три эстрогенных соединения (Е₁, Е₂ и Е₃) с помощью печеночных фер­ментов присоединяют глюкоронидную или сульфатную группу и в таком конъюгированном виде становятся водорастворимыми, не способными связываться с транспортными белками, легко выделя­ются с желчью, калом и мочой. Прогестерон метаболизируется так­же в печени, образуя ряд соединений, основным из которых явля­ется прегнандиол-20 — глюкоронид натрия, обнаруженный в моче.

Основная функция яичниковых гормонов — подготовка жен­ской половой системы к размножению, включающая: 1) созрева­ние примордиальных зародышевых клеток; 2) развитие тканей, необходимых для имплантации бластоцисты; 3) обеспечение гор­монального контроля времени овуляции; 4) обеспечение с помо­щью гормонов яичников и плаценты гомеостаза, необходимого для поддержания беременности; 5) обеспечение гормональной регуляции родов и лактации.

Эстрогены стимулируют развитие тканей, участвующих в раз­множении: повышают скорость биосинтеза белка, рРНК, тРНК, мРНК и ДНК. Эстрогенная стимуляция обусловливает пролифе­рацию и дифференцировку влагалищного эпителия, пролифера­цию и гипертрофию эндометрия, появление ритмической актив­ности миометрия и пролиферацию протоков молочных желез. Кроме того, эстрогены оказывают также анаболическое действие на кости и хрящи, способствуя таким образом их росту, расширя­ют периферические кровеносные сосуды, улучшая микроцирку­ляцию и усиливая теплоотдачу.

Для проявления действия прогестерона необходимо предвари­тельное или одновременное влияние эстрогенов. Прогестины уменьшают стимулирующее действие эстрогенов на пролифера­цию эпителия влагалища и способствуют переходу эпителия мат­ки из пролиферативной фазы в секреторную, подготавливая его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Они снижают пери­ферический кровоток, уменьшая теплоотдачу и повышая температуру тела (на 0,5 °С).

У плода к 5-му месяцу имеется 6—7 млн оогониев, к рождению количество их снижается до 2 млн, к первому году — 300—400 тыс., к менархе — 200—400 тыс., из них превращаются в зрелые ооциты лишь 400—500.

Созревание фолликулов начинается в младенческие годы и продолжается в препубертатном периоде. Яичники увеличивают­ся за счет возрастания объема фолликулов и роста гранулезы, накопления ткани атрезированных фолликулов и увеличения ме­дуллярной стромальной ткани с клетками интерстициальной ткани и теки, продуцирующих гормоны.

В детстве концентрация половых стероидных гормонов низ­кая, может увеличиваться под влиянием вводимых гонадотропинов. В период полового созревания начинается импульсная сек­реция гонадотропинов и гонадолиберинов: под влиянием ЛГ повышается уровень яичниковых гормонов, а под влиянием ФСГ — созревание фолликулов и наступление овуляции. У неполовозре­лых девочек стероиды подавляют секрецию гонадотропинов, а в половозрелом возрасте снижается чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к ингибирующему действию стероидов.

Менструальный цикл обусловливается сложным взаимодей­ствием 5-звеньевой системы (ЦНС—гипоталамус—гипофиз—яичники—матка). Его параметры: продолжительность 20—36 дней, в среднем 28; продолжительность менструации 2—7 дней, в сред­нем 3—4 дня; кровопотеря 50— 150 мл, в среднем 75—100 мл; ра­ботоспособность в течение цикла сохраняется; самочувствие не нарушается.

В фолликулиновую фазу под влиянием ФСГ по невыясненным причинам начинается увеличение лишь одного фолликула. В пер­вую неделю содержание Е₂ низкое, по мере созревания фолликула оно увеличивается. За 24 ч до пика ЛГ (ФСГ) уровень Е₂ достигает максимума и сенсибилизирует гипофиз к действию гонадолиберина. Выброс ЛГ обусловливается либо высоким уровнем Е₂ по механизму «положительной обратной связи», либо резким паде­нием его уровня. Продолжительное введение высоких доз эстро­генов (пероральные контрацептивы) снижает секрецию ЛГ и ФСГ и действие гонадолиберинов на гипофиз. Содержание прогесте­рона в фолликулиновой фазе очень низкое.

В лютеиновую фазу после овуляции клетки гранулезы лопнув­шего фолликула лютеинизируются и образуют желтое тело, ко­торое вскоре начинает вырабатывать прогестерон и некоторое количество Е₂. Максимальный уровень эстрадиола сохраняется до середины лютеиновой фазы, а затем резко снижается. Основ­ной гормон в эту фазу — прогестерон — формирует секреторную фазу эндометрия, необходимую для наступления беременности. Для функционирования желтого тела требуется присутствие ЛГ, который выделяется 10 дней гипофизом, а затем с наступлением беременности после имплантации (22—24 день цикла) эту функ­цию берет на себя хорионический гонадотропин (ХГЧ) — плацетарный гормон, более близкий к ЛГ, вырабатываемый цитотрофобластными клетками имплантированного эмбриона. ХГЧ поддерживает синтез прогестерона желтым телом до тех пор, пока плацента не начнет продуцировать этот стероид в большом ко­личестве. При отсутствии беременности желтое тело деградиру­ет и наступает менструация, затем повторяется новый менстру­альный цикл. Колебания продолжительности цикла, как правило, обусловлены различиями в фолликулярной фазе. Лютеиновая фаза обычно продолжается 14±2 дня.

Начало беременности характеризуется тем, что импланти­рованная яйцеклетка (блacтoциста) образует трофобласт, транс­формирующийся впоследствии в плаценту, которая обеспечивает связь между кровообращениями зародыша и матери и вырабаты­вает ряд гормонов.

Хориопический гонадотропин человека (ХГЧ) — гликопротеиновый гормон, поддерживает существование желтого тела до тех пор, пока плацента не начнет продуцировать прогестерон в дос­таточном для нормального течения беременности количестве. ХГЧ обнаруживается через несколько дней после имплантации, что используется для ранней диагностики беременности. Макси­мальный уровень ХГЧ отмечается в середине первого триместра, постепенно снижаясь на протяжении беременности.

Прогестины в первые 6—8 недель беременности образуются желтым телом, затем эту функцию на себя берет плацента. Жел­тое тело продолжает функционировать, но вырабатывает гормо­нов в 30—40 раз меньше, чем плацента. Холестерол в плаценте не синтезируется, а потребляется из материнского организма.

Эстрогенные соединения во время беременности по своему уровню постепенно возрастают. В наибольшем количестве обра­зуется эстриол, который отражает фетоплацентарные функции. Надпочечники плода продуцируют дегидроэпиандростерон (ДЭА) и ДГЭА-сульфат, превращающийся в печени плода в 16-гидрокси-производные, которые затем поступают в плаценту, где преобра­зуются в эстриол. Последний поступает с кровью в печень матери, где связывается (конъюгируется) с глюкокортикоидами и в таком виде выделяется с мочой. По уровню эстриола в моче во время беременности судят о функции плаценты, развитии плода и мно­гих других функциях фетоплацентарной системы.

Во время беременности в плаценте синтезируется и кортизол для плода (из плацентарного прогестерона), поскольку в надпо­чечниках плода отсутствуют необходимые для этого ферменты. Прегненолон, необходимый для синтеза ДЭА, попадает из орга­низма матери

Плацентарный лактоген — хорионический саматомаммотропин, или плацентарный гормон роста, вырабатывается плацен­той и обладает биологическими свойствами гормона роста и пролактина. Предполагается, что этот гормон влияет на развитие плода, хотя окончательно его роль неясна, тем более что у жен­щин, лишенных этого гормона, беременность протекает нормаль­но и рождаются здоровые дети.

Установить фактор, инициирующий роды, до сих пор не удалось. Считается, что важную роль в этом играют гормоны, (в частности, эстрогены и прогестины), влияющие на сокраще­ние матки. Многие данные свидетельствуют об участии катехоламинов в индукции родов. Окситоцин стимулирует сокращения матки, что используется в клинической практике, однако этот гормон не инициирует роды до окончания беременности. Количе­ство окситоциновых рецепторов на матке к концу беременности увеличивается в 100 раз по сравнению с началом беременности. Это происходит параллельно с увеличением количества эстрогенных соединений, хотя эстриол считается ингибитором сокра­тительной активности матки. Возможно, именно благодаря ему не происходит индукции родов до окончания беременности, ког­да количество этого гормона снижается. С растяжением шейки матки в конце беременности связывается импульсный характер выделения окситоцина. Важная роль в индуцировании родов при­надлежит также механическим факторам (растяжение и сдавление мышцы матки). При родах у матери и плода резко изменяется гормональный гомеостаз, а после отторжения плаценты содер­жание в плазме крови половых стероидных гормонов быстро уменьшается.

Процесс лактации регулируется группой гормонов. Начина­ется его развитие во время беременности: эстрогены способству­ют росту прогестинов, а прогестины стимулируют пролиферацию альвеол в молочной железе. Именно во время беременности мо­лочные железы максимально развиваются. Для этого необходимо также действие пролактина, глюкокортикоидов, фактора роста, инсулина и других факторов. Концентрация пролактина во время беременности возрастает до 180—200 нг/мл (5000 мМЕ/л и боль­ше). Известно влияние различных гормонов (кортизола, пролак­тина, инсулина) на синтез белков молока (лактоальбумин, лактоглобулин, казеин и др.). Подавляются образование и секреция молока во время беременности высоким уровнем прогестерона, который резко падает после родов, что и способствует лактации. Секреция и выделение пролактина происходят после родов в им­пульсном порядке во взаимосвязи с актами кормления новорож­денного грудью. Этот процесс содействует импульсному выделе­нию окситоцина, способствующего выбросу молока из железы.

Менопаузальный период характеризуется своеобразным гор­мональным статусом. С исчезновением фолликулов и прекращени­ем их функции усиливается ароматизация надпочечникового сте­роида андростендиона и образуется значительное количество эстрона, обладающего слабой эстрогенной активностью. В этот пе­риод резко повышаются уровни ЛГ и ФСГ. Для женщин в постменопаузальном периоде характерны два явления: гипотрофия половых ор­ганов и вторичных половых тканей (признаков), а также остеопороз.

В настоящее время широко используются синтетические агонисты и антагонисты половых стероидных гормонов. Синтети­ческими эстрогенами являются 17-этинилэстрадиол и листранол, используемые в качестве пероральных контрацептивов. Синтети­ческими антагонистами эстрогенов являются кломифен-цитрат (кломид), тамоксифен и нафоксидин

Кломифен имеет высокое сродство к рецепторам эстрогенов в гипоталамусе, а поэтому конкурирует с эстрадиолом за гипоталамические рецепторы. Вследствие этого повышается выделение гонадолиберина и высвобождаются большие количества ФСГ и ЛГ, наблюдается одновременное созревание многих фолликулов, что и обусловливает многоплодную беременность.

Нафоксидин и тамоксифен, взаимодействуя с рецепторами эс­трогенов, образуют с хроматином очень стабильный комплекс, вследствие чего рецепторы не могут вступать в новый цикл, что надолго ингибирует действие эстрадиола. Поэтому данные анта­гонисты эстрогенов используются для лечения эстрогензависимых опухолей.

Из синтетических агонистов прогестинов известны 19-нортестостерон (норэтинтрон) с минимальной андрогенной активно­стью и метроксипрогестерон-ацетат, которые за счет эффекта подавления овуляции используются в качестве контрацептивов разового и пролонгированного действия. Метроксипрогестерон-ацетат блокирует деление нормальных и злокачественных кле­ток эндометрия за счет образования стабильных комплексов с рецепторами прогестерона и поэтому используется для лечения дифференцированного рака эндометрия.

Половые гормоны на определенном этапе развития обуслов­ливают половую дифференцировку. Последняя осуществляется циклически по схеме: хромосомный пол — гонадный пол — фенотипический пол.

Хромосомный пол устанавливается уже при оплодотворении. Это единственный неизменный параметр данной цепочки: при наборе хромосом XY детерминирует мужской пол, XX — жен­ский. При неясности гонадного и особенно фенотипического пола проводятся исследования на оценку хромосомного. Определяются тельца Барра (в клетках слизистой рта, фибробластах или лейкоцитах), которые представляют собой участки конденсированного хроматина, соответствующего инактивированной Х-хромосоме. Число телец Барра (полового хроматина) на единицу меньше числа Х-хромосом в ней: при генотипе XY оно равно 0, при XX — 1, при XXY — 1, при XXX — 2 и т. д. Гормо­ны не влияют на определение хромосомного пола.

Гонадный пол начинает осуществляться между 35-м и 50-м дня­ми беременности миграцией зародышевых клеток от желточного мешка к половым складкам и заканчивается этот процесс образо­ванием первичной гонады. Последние еще не имеют половых раз­личий. К 56-му дню в процесс включаются гормоны и происходит дифференцировка гонад. При отсутствии положительной динами­ки, т.е. дифференцировки первичной гонады в семеннике, все эмбрионы развиваются в фенотипических женщин, что возможно при отсутствии эффекта Y-хромосомы. Развитие семенников из пер­вичной гонады связано со специфическим мужским антигеном клеточной поверхности (H-Y-антиген). Развитие женских половых органов завершается к 90-му дню беременности, т.е. несколько поз­же, чем при мужской дифференцировке. При мужском генотипе в первичных гонадах появляются клетки Лейдига, развиваются се­менники, начинается синтез тестостерона и развитие мужского полового тракта. Развитие яичников и становление женского пола происходит лишь при отсутствии такой дифференцировки.

Фенотипический пол определяется внутренними и наружны­ми половыми органами. Если мужские внутренние половые струк­туры развиваются из системы вольфовых протоков, то женские — из системы мюллеровых протоков. Оба вида этих систем диффе­ренцируются из системы первичных половых протоков под влия­нием соответствующих гормонов. Определяющая роль в такой дифференцировке принадлежит фактору ингибирования мюлле­ровых протоков (тестикулярный фактор — ФИМП).

ФИМП — это гликопротеии. образуется в сперматогенных ка­нальцах и отражает первую эндокринную функцию семенников. Половая дифференцировка наружных половых органов из общей половой закладки определяется присутствием или отсутствием другого тестикулярного гормона — тестостерона и его производ­ного — дегидротестостерона.

Синтез тестостерона — процесс, непосредственно предшеству­ющий маскулинизации плода, когда определяется наиболее вы­сокая активность 5-редуктазы в предстательной железе и наруж­ных половых органах. В вольфовых же протоках указанный фермент не определяется. Именно с этим ферментом связывает­ся синдром тестикулярной феминизации, т.е. когда у генетичес­ких мужчин с нормальными вольфовыми структурами имеется женский фенотип, за исключением неразвитого влагалища.

Синтез эстрогенов в яичниках начинается в тоже время, что и синтез тестостерона. Следовательно, фенотипическая дифферен­цировка женского типа — не пассивный процесс, в отличие от гонадной, поскольку синтез эстрогенов незрелыми гонадами иг­рает роль в стимуляции деления первичных зародышевых кле­ток, т.е. их дифференцировке в оогонии.