Кортикостероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоидные препараты).

Механизм действия глюкокортикоидных препаратов обусловлен прежде всего влиянием на транскрипцию генов клетки-мишени через глюкокортикоидные рецепторы.

В последние годы установлено, что основой иммунорегуляции и развития воспаления является система цитокинов. Глюкокортикоиды способны подавлять транскрипцию и трансляцию генов противовоспалительных цитокинов – интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина-8 (ИЛ-8), кроме того, глюкокортикоиды усиливают деградацию генов ИЛ-2 и ИЛ-2-рецепторов. Эти эффекты обеспечивают противовоспалительный эффект глюкокортикоидов.

В развити воспалительных реакций большую роль играет липокортин, который обнаруживается в лейкоцитах, эпителиальных клетках и предотвращает мобилизацию арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов путем подавления их гидролиза фосфолипазой А₂ и таким образом тормозит синтез простациклинов, тромбоксана, лейкотриенов. У больных РА обнаружены антитела к липокортину, которые могут подавлять его действие.

Глукокортикоиды индуцируют синтез липокортина, что ведет к подавлению активности фосфолипазы А₂ и торможению синтеза противовоспалительных простагландинов и лейкотриенов, в итоге воспалительный процесс подавляется.

3. Глюкокортикоиды подавляют транскрипцию генов металлопротеиназ (коллагеназы, сгромелизина), участвующих в конечных этапах деструкции хряща при РА, следовательно, глюкокортикоиды способны затормозить деструкцию хряща.

4. Глюкокортикоиды уменьшают проницаемость капилляров и лизосомальных мембран, выход из лизосом протеолитических лизосомальных ферментов, тем самым снижаются их повреждающий эффект и выраженность воспалительных реакций.

5. Глюкокортикоиды подавляют фагоцитоз и миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, что уменьшает активность воспаления.

6. Глюкокортикоиды блокируют компоненты комплемента С₁-С₃, что тормозит воспаление.

7. Глюкокортикоиды обладают выраженным иммунодепрессантным эффектом, причем Т-лимфоциты-хелперы гораздо более чувствительны к действию глюкокортикоидов, чем Т-лимфоциты-супрессоры; блокируется продукция антител и аутоантител при РА.

8. Глюкокортикоиды подавляют активность фибробластов и развитие соединительной ткани, тормозят процесс фиброза.

При лечении больных РА используются следующие варианты глюкокортикоидной терапии:

1. Локальное (внутрисуставное) введение глукокортикоидов.

2. Местное (накожное) применение глюкокортикоидов в виде мазей.

3. Системное применение глюкокортикоидов:

· ежедневный прием глюкокортикоидов внутрь;

· альтернирующий режим приема глюкокортикоидов;

· пульс-терапия метилпреднизолоном;

· сочетанное применение глюкокортикоидов с базисными противоревматическими препаратами (в первую очередь с цитостатиками).

В этом разделе будет рассматриваться системное применение глюкокортикостероидов при РА. Остальные варианты глюкокортикоидной терапии будут обсуждены ниже.

Для системного лечения применяются следующие препараты:

· преднизолон (преднизон) – таблетки по 0,005 г, ампулы в 1 мл 30 мг (внутривенно, внутримышечно);

· триамцинолон (полькортолон, берликорт, кенакорт) – таблетки по 0,004 г;

· кеналог-40 – для внутримышечного введения (в 1 мл препарата содержится 40 мг триамцинолона);

· дексаметазон (дексазон, дексон) – таблетки по 0,0005 и 0,00075 г (т.е. 0,5 и 0,75 мг), ампулы для внутримышечного и внутривенного введения (в 1 мл содержится 4 мг дексаметазон-21-фосфата в виде натриевой соли);

· метилпреднизолон – таблетки по 0,004 г, ампулы для внутривенного и внутримышечного введения по 20, 40 и 80 мг натрия сукцината метилпреднизолона с приложением ампул с растворителем. Для длительного применения удобен препарат медрол (выпускается фирмой Upjohn), в таблетках по 4, 16, 32 и 100 мг;

· солу-медрол – является натрий-сукцинатом метилпреднизолона, выпускается во флаконах по 40, 125, 250, 500, 1000 и 2000 мг;

· депо-медрол – пролонгированный препарат метилпреднизолона ацетата, в 1 мл суспензии содержится 0,04 г вещества, вводится внутримышечно.

· флостерон – суспензия, в 1 мл которой содержится 2 мг бетамезона динатрия фосфата и 5 мг бетамезона дипропионата. Первый является легкорастворимым глюкокортикоидом, который хорошо всасывается в ткани и обеспечивает быстрый эффект; всасывание второго глюкокортикоидного компонента происходит медленно, за счет чего увеличивается длительность действия препарата. Флостерон вводится внутримышечно (1 мл каждые 2-4 недели) или внутрисуставно, действует длительно;

· бетаметазон – 9а-фтор-16в-метилпреднизолон;

· дипрофос – аналог флостерона (США).

Побочные действия глюкокортикоидов развиваются преимущественно при длительном системном их применении (длительная пероральная терапия), особенно при назначении больших доз. При коротких курсах глюкокортикоидной терапии побочные явления бывают редко.

Основные побочные действия:

· поражение ЖКТ: развитие хронического гастрита с повышенной секреторной функцией, эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки, нередко осложняющихся кровотечением;

· кушингоидный синдром: ожирение с преимущественным отложением жира в области лица (лунообразное, круглое лицо), груди, живота; появление багрово-фиолетовых стрий (полос растяжения) в области бедер, внизу живота, в подмышечных впадинах; гипертрихоз у женщин;

· артериальная гипертензия;

· стероидный сахарный диабет (явный, манифестный или скрытый – т.е. нарушение толерантности к глюкозе);

· атрофия кожи и мышц (как проявление катаболического эффекта) и снижение мышечной силы;

· остеопороз костей и позвоночника (в редких случаях даже переломы и асептические некрозы костей);

· задержка натрия и воды в организме;

· повышенное выведение калия и кальция из организма;

· обострение хронических инфекций (в первую очередь туберкулеза);

· при длительном лечении детей задержка роста, процессов окостенения, запаздывание полового развития;

· нарушение менструального цикла;

· в редких случаях психозы, катаракты, кожные кровоизлияния;

· при длительном, особенно многолетнем лечении глюкокортикоидами развивается недостаточность коры надпочечников и при внезапном уменьшении или отмене глюкокортикоидов развивается надпочечниковый криз.

Учитывая побочные эффекты глюкокортикоидной терапии, она противопоказана при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, артериальной гипертензии II и III степени, недостаточности кровообращения II и III степени, сахарном диабете, активном туберкулезе и других активных формах инфекции, выраженном остеопорозе, тромбоэмболическом синдроме.

Для системного лечения глюкокортикоидами при РА существуют строгие показания:

· тяжелые формы РА с ситемными проявлениями, висцеритами, высокой лихорадкой, максимальной активностью процесса; в этом случае глюкокортикоиды часто комбинируют с цитостатиками (терапевтический эффект усиливается, побочные явления уменьшаются);

· неэффективность всех остальных методов лечения активного ревматоидного воспаления при суставной форме РА;

· социальные показания для назначения глюкокортикоидов в малых дозах по утрам, если больной является единственным кормильцем семьи и вынужден продолжать работу.