Препараты золота.

По эффективности препараты золота занимают 1 место среди базисных средств и вызывают значительное улучшение или ремиссию не менее чем у 80% больных РА. Препараты золота применяют при РА с 1929 г.

Механизм действия (окончательно неизвестен): препараты золота накапливаются в системе мононуклеарных фагоцитов и синовиальной оболочке, где долго сохраняются, тормозят функцию макрофагов, нейтрофилов, презентацию макрофагами антигена Т-хелперам, тормозят иммунопатологические реакции и образование ревматоидного фактора, угнетают активность комплемента, синтез провоспалительных простагландинов, выход из лизосом протеолитических ферментов.

Длительное применение золота способно затормозить прогрессирование РА, вызвать ремиссию процесса (иногда на 4-5 лет), в отдельных случаях даже восстановить костную структуру, несмотря на эрозии. Улучшение часто очень выражено и сопровождается полным исчезновением боли, нормализацией СОЭ, возможностью полной отмены НПВС.

Показания к назначению препаратов золота: суставная форма ревматоидного артрита при отсутствии эффекта от предшествующей терапии НПВС, особенно при быстром прогрессировании ревматоидного артрита, раннем развитии костных эрозий и высоком титре ревматоидного фактора.

Назначать лечение препаратами золота можно лишь при достоверном диагнозе РА, что возможно не ранее 6 недель от начала заболевания. Наибольший эффект препаратов золота наблюдается на ранней стадии РА. На исходы РА, стойкие контрактуры, деформации лечение препаратами золота не влияет. Препараты золота менее эффективны при серонегативном варианте РА.

Кризанол – смесь 70% кальция ауротиопропанолсульфоната и 30% кальция глюконата. Выпускается в виде 5% масляной суспензии по 2 мл в ампулах для внутримышечного введения, 1 мл препарата содержит 17 мг золота.

Вначале вводится внутримышечно пробная доза кризанола – 0,5-1 мл 5% раствора 1-2 раза через 7 дней, затем препарат вводится 1 раз в неделю по 2 мл в течение 7-8 месяцев. После этого при хорошей переносимости и убедительном улучшении препарат вводится по 2 мл с интервалами 2 недели в течение 3-4 месяцев; если ремиссия или улучшение сохраняются, препарат вводят по 2 мл 1 раз в 3 недели. Лечение продолжается длительно, если отмечается улучшение, в течение 1-2 лет и дольше (практически постоянно).

Первые признаки улучшения наступают через 3-4 месяца, т.е. обычно после введения 200-400 мг золота, и постепенно нарастают.

Санакризин – вводится внутримышечно по 50 мг препарата (25 мг золота) аналогично кризанолу.

Миокризин – натриевая соль ауротиояблочной кислоты с содержанием в ампулах по 20 и 50 мг препарата и соответственно 10 и 25 мг золота.

Препарат вводится внутримышечно, пробная доза – 20 мг, лечебная доза – 50 мг.

Ауранофин (ридаура) – препарат золота для приема внутрь. Выпускается в таблетках по 0,003 г. Суточная доза препарата составляет 6 мг внутрь (в 2 приема). При хорошей переносимости и эффективности лечение продолжается неопределенно долго (6-18 месяцев и более).

При лечении препаратами золота возможны следующиепобочные реакции:

· Зудящие кожные сыпи и стоматит (более чем у 10 % больных);

· Выпадение волос, конъюнктивит, лихорадка, поражение почек (протеинурия и нефротический синдром у 1-10 % больных);

· Тромбоцитопения, лейкопения, апластическая анемия (у 1-10% больных), поражение печени;

· Диарея (при лечении ауранофином).

При лечении препаратами золота необходимо регулярно проводить анализ крови, мочи (при протеинурии более 0,2 г/л, эритроцитурии 5-10 в поле зрения золота отменяют), проверять функциональное состояние печени.

Противопоказанияк лечению препаратами золота:

· РА с истощением, васкулитами, висцеритами;

· Стойкие признаки поражения почек, печени, кожи, кишечника.;

· Гемоцитопении;

· Беременность;

В случае развития осложнений при лечении препаратами золота проводится лечение 5% унитиолом – 5 мл внутримышечно, иногда назначается преднизолон 15-60 мг в сутки (особенно при гемоцитопении), производится отмена золота.

При серонегативном варианте РА переносимость препаратов золота почти всегда плохая.

2.2. Иммунодепрессанты – цитостатики.

Медикаментозная иммунодепрессия является распространенным методом лечения РА.

Механизм действия иммунодепрессанотов-цитостатиков:

· торможение гуморального и клеточного звеньев иммунитета, торможение аутоиммунных реакций, ингибирование продукции аутоантител и иммунных комплексов;

· стабилизация лизосомальных мембран и ингибирование выхода протеолитических ферментов;

· непосредственное противовоспалительное действие.

Показания к назначению иммунодепрессантов-цитостатиков:

· РА с яркими системными проявлениями, васкулитами, псевдосептическим вариантом; в этом случае глюкокортикоиды даюь малый эффект, D-пенициллин и соли золота противопоказаны и цитостатики являются препаратами выбора;

· Тяжелые и быстро прогрессирующие варианты суставной формы РА при недостаточном эффекте НПВС или непереносимости других базисных средств;

· Плохая переносимость глюкокортикоидов, развитие выраженных побочных действий или кортикозависимости при лечении больных РА глюкокортикоидами.

Метотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин) – основной и наиболее часто применяемый цитостатик для лечения РА. Метотрексат является антогонистом фолиевой кислоты, необратимо конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, вследствие чего не образуется достаточного количества фолиевой кислоты, являющейся универсальным внутриклеточным переносчиком метальных групп. В результате этого происходит блок ключевой реакции синтеза ДНК на этапе метилирования уридина в тимидин. Метотрексат также обратимо конкурентно ингибирует тимидинсинтетазу. Препарат влияет на гуморальный и клеточный иммунитет, но более выражен первый эффект.

Метотрексат выпускается в таблетках по 2,5 мг (0,0025 г) и в ампулах по 5 мг. Метотрексат назначается внутрь по 2,5 мг 3 раза в неделю с интервалами 12 ч (т.е. в 8 ч и в 20 ч в понедельник и в 8 ч во вторник, затем перерыв до 8 ч следующего понедельника и т.д.). При таком методе получен несомненный терапевтический эффект и почти полностью отсутствуют побочные явления, не проявляется канцерогенное действие. Однако у некоторых больных и при такой методике возможно развитие следующих побочных эффектов: язвенного стоматита, депигментации кожи, алопеции, мегалобластной анемии, фиброза печени, пневмопатии, цитопении, головных болей, сонливости, кожных реакций (зуда, крапивницы).

Циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан, цитоксан) – относится к синтетическим хлорэтиламинам. Циклофосфамид является иммунодепрессантом, проявляющим супрессорную активность как в отношении пролиферирующих, так и «покоящихся» иммунокомпетентных клеток. Циклофосфан супрессирует все иммунокомпетентные клетки: Т-хелперы, Т-супрессоры, предшественники Т-эффекторных клеток, В-лимфоциты, цитотоксические Т-киллеры. Циклофосфан назначается внутримышечно в суточной дозе 100-150 мг в течение 3-4 недель, а затем по 12,5-75 мг в день, а иногда даже в дозе 25 мг через день. Побочные действия общие для всех цитостатиков.

Имуран (азатиоприн) – синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина. Введение имидазольного кольца в структуру 6-меркаптопурина привело к усилению специфически иммуносупрессорного действия препарата. Азатиоприн (имуран) обладает большим иммунодепрессантным и меньшим цитотоксическим действием. Мишенью для азатиоприна служат активно делящиеся клетки. При пероральном введении молекула азатиоприна разрушается в стенке кишечника и лимфоиной ткани с образованием 6-меркаптопурина, который метаболизируется в 6-тиоинозиновую кислоту. Последняя конкурирует с инозиновой кислотой за ферменты, участвующие в синтезе гуаниловой и адениловой кислот – предшественников образования аденина и тимина. В результате нарушается синтез ДНК в иммунокомпетентных клетках.

Иммунодепрессивный эффект азатиоприна направлен на подавление клеточного и гуморального иммунитета, хотя большее действие проявляется в отношении Т-лимфоцитов. Имуран подавляет активность Т-супрессоров, Т-хелперов, угнетает выработку Т-хелперами медиаторных веществ и далее опосредованно снижает пролиферацию В-лимфоцитов и продукцию антител, в том числе аутоантител. Азатиоприн подавляет функцию цитотоксичных Т-лимфоцитов и нарушает процессы распознавания антигена лимфоцитами.

Имуран (азатиоприн) выпускается в таблетках по 0,05 г и назначается в суточной дозе 150 мг (по 1 таблетке 3 раза в день внутрь) в течение 3-4 недель с последующим переходом на поддерживающие дозы 25-50-75 мг в сутки длительно. Побочные действия такие же, как у всех цитостатиков.

Лейкеран (хлорбутин) – значительно реже применяется при РА, выпускается в таблетках по 0,002 г, начальная суточная доза 6-8 мг в течение 3-4 недель, затем поддерживающие дозы 2 мг в сутки длительно. По данным Б.А.Алиханова (1993), целесообразно сочетать хлорбутин с Т-активином (хлорбутин – 10-15 мг в день в течение 3-4 недель, затем снижение дозы до 5 мг в день; Т-активин – 100 мг 1 раз в день в течение 3 дней, после снижения дозы хлорбутина – 100 мкг 1 раз в месяц), тем самым потенцирует действие хлорбутина, реже наблюдается цитопения.

Проспидин – по сравнению с другими цитостатиками считается менее токсичным, вызывает меньше побочных явлений и достаточно эффективен при РА. Выпускается в ампулах, содержащих 0,1 г лиофилизированного проспидина для инъекций. 0,1 г препарата растворяется в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида или 0,25% раствора новокаина и вводится внутривенно или внутримышечно 8-12 дней подряд до улучшения состояния, затем через день – 5-6 инъекций, в дальнейшем – 2 раза в неделю, курс лечения – 1,5-6 г.

Побочные эффекты при лечении РА метотрексатом, циклофосфамидом, хлорбутином, азатиоприном (табл.4):

· Гематоцитопенический эффект (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), возможно развитие выраженного гипопластического состояния;

· Гепатотоксический эффект;

· Подавление функции половых клеток;

· Алопеция;

· Дерматологические реакции (зуд, кожные сыпи);

· Развитие инфекционных осложнений;

· У некоторых препаратов возможны хромосомные аберрации, тератогенный, канцерогенный эффекты.

Учитывая вышеизложенное, в ходе лечения необходимо контролировать анализ крови, показатели функционального состояния печени. При выраженной цитопении, тяжелом поражении печени, присоединении тяжелых инфекционн-воспалительных поражений, а также при беременности цитостатики противопоказаны.

Примечание: 0-не описано; ?-сомнительно; +-описано; ++-часто.

Лучшим из названных иммунодепрессантов, особенно для длительного лечения, считается метотрексат. Он высокоэффективен, хорошо переносится, не обладает канцерогенным действием.

Следует помнить, что при одновременном применении метотрексата и салицилатов происходит вытеснение салицилатами метотрексата из связи с альбуминами и одновременное угнетение его секреции в проксимальном отделе почечных канальцев, что ведет к критическому повышению концентрации фармакологически активной формы метотрексата в крови и проявлению его токсичности. Поэтому при комбинированной терапии метотрексатом с салицилатоми, а, возможно, и с другими НПВС, может возникнуть необходимость более тщательного контроля и снижения доз препаратов.

Лечение указанными иммунодепрессантами-цитостатиками продолжается длительно (6-12 месяцев и дольше).

Методика сочетанного применения пульс-терапии преднизолоном и высоких доз циклофосфамида при РА и других системных заболеваниях соединительной ткани: в 1-й день вводится внутривенно капельно в течение 30-40 мин до 1000 мг циклофосфана в 300-400 мл изотонического раствора натрия хлорида в сочетании с внутривенным капельным введением 1000 мг метилпреднизолона, во 2-й и 3-й дни вводится только метилпреднизолон в той же дозе.

Показания для этого метода лечения следующие:

· ранняя стадия РА с наличием деструкции (предполагается, что этот метод может оборвать иммуновоспалительный процесс);

· РА с васкулитами и висцеропатиями;

· выраженный, резистентный к терапии суставной синдром;

· высокие титры ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов.