Ингибиторы альфа-гликозидазы

Препараты этого класса – конкурентные ингибиторы фермента α-глюкуронидазы в щеточной кайме энтероцитов, выстилающих кишечные ворсинки. Следовательно, они препятствуют конечной стадии переваривания углеводов (т. е. расщеплению дисахаридов и олигосахаридов на моносахариды). Как результат, всасывание глюкозы замедляется. Оно не подавляется, но перемещается в более дистальные отделы пищеварительного тракта. Эти препараты могут быть эффективны только в присутствии значительного количества сложных углеводов и при приеме вместе с пищей. Основные нежелательные явления - желудочно-кишечные симптомы (неприятные ощущения в животе, метеоризм и диарея), которые часто ограничивают применение этих препаратов у людей. В медицине их применяют в форме монотерапии для пациентов с гипергликемией после еды, но лишь с незначительной гипергликемией натощак. Однако чаще их рассматривают в качестве дополнения к другим противодиабетическим препаратам (Bailey and Krentz, 2010; Bailey and Davies, 2011). Для кошек ингибиторы α-глюкозидазы могут быть полезны при рационе с высоким содержанием углеводов. У кошек с диабетом ингибитор α-глюкозидазы акарбоза (12,5 мг на кошку дважды в сутки с кормом) не оказывает видимого положительного действия при даче вместе с кормом с низким содержанием углеводов (Mazzaferro et al 2003). Это наблюдение согласуется с результатами исследования по сравнению эффектов акарбозы у здоровых кошек, получающих корм с низким и высоким содержанием углеводов. У кошек, получавших корм с высоким содержанием углеводов, концентрация глюкозы после добавления акарбозы снижалась значительно сильнее, чем у кошек, получавших низкоуглеводный рацион. Доза акарбозы была 25 мг на кошку раз в сутки для кошек, которых кормили раз в сутки, и 25 мг на кошку дважды в сутки, если животных кормили несколько раз в день (Singh et al 2006; Rand, 2012; Palm and Feldman, 2013). Как и у людей, возможны побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, тяжесть которых можно снизить путем постепенного титрования дозы. Для кошек-диабетиков, получающих низкоуглеводную диету, польза акарбозы пренебрежимо мала или отсутствует. Акарбоза предлагалась для кошек с диабетом, которым не подходит диета с низким содержанием углеводов и высоким содержанием белков (например, с сопутствующей почечной недостаточностью). Однако следует отметить, что акарбоза противопоказана людям с нарушением функции почек (Yale, 2005; Tschope et al, 2013); у кошек этот вопрос пока не исследовался.

Инкретиномиметики

Инкретины – гормоны, высвобождающиеся из ЖКТ при приеме пищи и усиливающие секрецию инсулина β-клетками. ГИП и ГПП-1 – два известных в настоящее время инкретиновых гормона. ГИП неэффективен при диабете, в то время как ГПП сохраняет свой стимулирующий эффект при достаточной массе оставшихся β-клеток. Кроме того, он оказывает благоприятное действие на глюкагон, опорожнение желудка и насыщение. ГПП-1 вырабатывается преимущественно L-клетками в кишечнике. Недавно обнаружено, что у кошек плотность L-клеток наибольшая в подвздошной кишке (Gilor et al, 2013). Нативный ГПП-1 быстро расщепляется ферментом ДПП-4, что стало поводом для разработки агонистов ГПП-1, устойчивых к деградации, и ингибиторов ДПП-4 (Mudaliar and Henry, 2012). Хотя оба класса улучшали контроль гликемии, между ними существуют различия. С практической точки зрения, основным различием является путь введения: агонисты ГПП-1 необходимо вводить подкожно, в то время как ингибиторы ДПП-4 выпускаются в форме для приема внутрь. При лечении как ГПП-1, так и ингибиторами ДПП-4, риск гипогликемии низок (Reusch and Padrutt, 2013; табл. 7-6). У людей с диабетом 2 типа терапия на основе инкретина в настоящее время применяется как отдельно, так и в сочетании с другими противодиабетическими препаратами. Показано, что у крыс и мышей аналоги ГПП-1 сохраняют β-клеточную массу, индуцируя пролиферацию β-клеток. Можно надеяться, что это относится и к людям; это могло бы принести огромную пользу, замедлив прогрессирование диабета (Rutti et al 2012). Конечно, это справедливо и для кошек. До сих пор агонисты ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4 исследовались только на здоровых кошках. Показано, что агонист ГПП-1 эксенатид усиливает секрецию инсулина при поступлении глюкозы, как и у других видов (Gilor et al, 2011). В исследовании с использованием возрастающих доз введение эксенатида в дозе 0,2, 0,5, 1,0 и 2,0 мкг/кг дважды в сутки в течение 5 дней приводило к выраженному усилению выработки инсулина (площади под кривой при исследовании реакции на прием корма) на 320%, 364%, 547% и 198%. Эксенатид также выпускается в форме препарата длительного действия или замедленного высвобождения, что позволяет вводить его реже (раз в неделю, а не дважды в сутки). Инъекции длительнодействующего эксенатида раз в неделю (200 мкг/кг) в течение 5 недель очень эффективно усиливают секрецию инсулина, индуцируемую кормом (рис. 7-16). Применение ингибитора ДПП-4 ситаглиптина в возрастающих дозах (1, 3, 5 и 10 мг/кг раз в сутки в течение 5 дней) приводило к менее выраженному увеличению выработки инсулина (43%, 101%, 70% и 56%). Все три препарата вызывали временные побочные явления со стороны ЖКТ, однако они хорошо переносились, а аппетит не изменялся (Padrutt et al 2012; Reusch and Padrutt, 2013). Клинические исследования на кошках с диабетом проводятся в настоящее время, хотя высокая стоимость препаратов может ограничивать их плановое применение на практике.

ТАБЛИЦА 7-6. СРАВНЕНИЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ГПП-1 И ИНГИБИТОРОВ ДПП-4

Источник: Reusch CE, Padrutt I: New incretin hormonal therapies in humans relevant to diabetic cats, Vet Clin North Am Small Anim Pract43:417, 2013 (с разрешения).