Препараты сульфонилмочевины

Препараты сульфонилмочевины появились в медицине в 1950 гг и являются самыми старыми глюкозопонижающими средствами для приема внутрь. Ранние препараты сульфонилмочевины «первого поколения» включают толбутамид, карбутамид, ацетогексамид, толазамид и хлорпропамид. Они в значительной мере замещены более эффективными препаратами сульфонилмочевины «второго поколения», такими как глипизид, глубирид (глибенкламид), гликазид и глимепирид. Они действуют непосредственно на β-клетки, индуцируя секрецию инсулина; это происходит за счет связывания с рецептором сульфонилмочевины на цитозольной поверхности, что вызывает закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов с последующей деполяризацией плазматической мембраны, открытием кальциевых каналов и экзоцитозом инсулина (Bailey and Krentz, 2010). Препараты сульфонилмочевины оказывают свой эффект только при достаточном сохранении функционального резерва β-клеток и обычно становятся неэффективны по мере снижения функции β-клеток при прогрессировании диабета. Они противопоказаны индивидам с абсолютной недостаточностью инсулина. Сульфонилмочевина может стимулировать высвобождение инсулина даже при низкой концентрации глюкозы в крови (< 90 мг/дл, 5 ммоль/л), что делает гипогликемию наиболее серьезным побочным явлением. Еще один отрицательный эффект терапии сульфонилмочевиной – увеличение веса.

ТАБЛИЦА 7-5. КЛАССЫ ГЛЮКОЗОПОНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ И ИНЪЕКЦИОННЫХ НЕИНСУЛИНОВЫХ СРЕДСТВ, А ТАКЖЕ ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ

ДПП-4, дипептидилпептидаза-4; ГПП-1, глюкагоноподобный пептид-1.

Глипизид – препарат этого класса, чаще всего применяющийся для кошек и наиболее изученный (Nelson et al 1993; Feldman et al, 1997). Клинических параметров, которые помогли бы клиницисту выявить кошек с хорошим ответом на терапию глипизидом, нет, следовательно, выбор пациентов основывается на оценке тяжести заболевания. Глипизид следует применять только для кошек в хорошем общем состоянии, без кетоза, с легкими или умеренными симптомами диабета и при возможности тесного наблюдения. Начальная доза глипизида – 2,5 мг на кошку дважды в сутки вместе с кормом. Через 2 недели, если гипергликемия сохраняется и нет нежелательных явлений, дозу увеличивают до 5 мг на кошку дважды в сутки. Повторное обследование назначают через 1-2 недели и регулярно повторяют его в последующем. Терапию продолжают до тех пор, пока она обеспечивает хороший контроль гликемии, т. е. разрешение клинических симптомов, стабильную массу тела и концентрацию глюкозы в крови от 180-270 мг/дл (10-15 ммоль/л) до 80-140 мг/дл (4,5-7,8 ммоль/л). В случае нормо- или гипогликемии дозу следует уменьшить или отменить препарат и обследовать кошку повторно через несколько дней. Если гипергликемия появляется снова, следует возобновить лечение глипизидом в меньшей дозе. Если клинические признаки и гипергликемия не контролируются или усиливаются через несколько недель лечения, либо развивается кетоацидоз, лечение глипизидом следует прекратить. Не следует повышать дозу глипизида более 5 мг на кошку дважды в сутки. Нежелательные явления (иные, чем гипогликемия) развиваются примерно у 15% кошек и включают потерю аппетита, рвоту, повышение активности ферментов печени и повышение концентрации билирубина с желтушностью. Рекомендации по лечению этих нежелательных явлений см. в рамке 7-4.

Следует помнить, что глипизид эффективен лишь примерно в 30% случаев. В некоторых из них глипизид теряет эффективность через несколько недель или месяцев; в других удается поддерживать хороший контроль гликемии длительно (годами). Глипизид может отрицательно влиять на островки и ускорить гибель β-клеток. В экспериментальных условиях у кошек, получавших глипизид, обнаружено усиленное отложение амилоида по сравнению с кошками, получавшими инсулин; вероятнее всего, это обусловлено стимулирующим действием глипизида на секрецию инсулина и амилина (Hoenig et al, 2000b). Эти данные сравнимы с результатами исследований на культурах клеток человека, в которых препараты сульфонилмочевины также усиливали апоптоз β-клеток (Maedler et al, 2005). В одном исследовании оценивалась эффективность трансдермального введения глипизида; к сожалению, всасывание оказалось низким и непостоянным (Bennet et al, 2005).

Опыт применения других препаратов сульфонилмочевины для лечения диабета у кошек очень мал или отсутствует. Глибурид (глибенкламид) действует дольше, чем глипизид, и, возможно, подойдет некоторым кошкам при введении раз в сутки. Начальная доза 0,625 мг на кошку дважды в сутки, которую при отсутствии эффекта можно увеличить до 1,25 мг на кошку дважды в сутки. Рекомендации и нежелательные явления сходны с описанными для глипизида. Глипепирид – самый новый препарат сульфонилмочевины, вводящийся людям раз в сутки. До настоящего времени он испытывался только на здоровых кошках, у которых вызывал значительное снижение концентрации глюкозы (Mori et al, 2009b).

Так как препараты сульфониломчевины (такие как глипизид) не имеют каких-либо медицинских преимуществ перед инсулином, мы используем их только в случаях, когда владельцы не могут или не хотят делать инъекции инсулина. Однако в последующие недели доверие и желание владельцев часто увеличивается, поэтому в конечном итоге удается перевести кошку на инсулин.

Глиниды/меглиниды

Глиниды/меглиниды – препараты, способствующие секреции инсулина, которые также связываются с рецепторами сульфонилмочевины, но в другом месте. Они вызывают быструю, хотя кратковременную секрецию инсулина и разработаны специально для противодействия гипергликемии после еды. Таким образом, их также называют короткодействующими стимуляторами высвобождения инсулина. К нежелательным явлениям относятся гипогликемия и набор веса; однако тяжесть обоих явлений меньше, чем при применении препаратов сульфонилмочевины (Bailey and Krentz, 2010). Недавно проведено испытание натеглинида (один из двух препаратов этого класса) на здоровых кошках. Этот препарат индуцировал более быстрое и выраженное усиление секреции инсулина, чем препарат сульфонилмочевины глимепирид, таким образом, снижение концентрации глюкозы в крови наступало раньше (Mori et al, 2009b). Данных о применении для лечения диабета у кошек нет, и, учитывая уникальные пищевые особенности кошек (см. «Диетотерапия») возможно, что эти препараты неэффективны для контроля гликемии.

Бигуаниды

Метформин – единственный препарат класса бигуанидов в большинстве стран. Согласно рекомендациям по лечению сахарного диабета 2 типа у людей, метформин следует считать медикаментозной терапией первой линии, если нет противопоказаний (Inzucchi et al 2012). Механизмы его действия сложны и до конца не поняты. Некоторые эффекты обусловлены повышением чувствительности к инсулину, в то время как другие независимы от инсулина, в том числе активация протеинкиназы, активируемой аденозинмонофосфатом (Bailey and Davies, 2011). Основное место действия – печень, где этот препарат уменьшает глюконеогенез и распад гликогена. Кроме того, метформин усиливает усвоение глюкозы и глюкогенез в скелетных мышцах и способствует синтезу гликогена. Для глюкозопонижающего эффекта необходимо присутствие хотя бы некоторого количества инсулина в крови, следовательно, метформин неэффективен для пациентов с полным отсутствием инсулина. Метформин не стимулирует высвобождение инсулина и, хотя он снижает выработку глюкозы в печени, риск гипогликемии минимален. Набор веса также не относится к значимым нежелательным явлениям. Основные нежелательные явления у людей – желудочно-кишечные симптомы (потеря аппетита, тошнота, рвота, неприятные ощущения в животе, диарея), обычно зависящие от дозы; у большинства пациентов их можно облегчить титрованием дозы или переходом на форму замедленного высвобождения. Существуют различные противопоказания, например нарушение функции почек, сердечная или дыхательная недостаточность, заболевания печени и др. Кроме того, метформин может уменьшать всасывание витамина B₁₂ (Bailey and Krentz, 2010; Bailey and Davies, 2011). Наиболее угрожающим и серьезным потенциальным побочным явлением считается молочнокислый ацидоз. Повышение концентрации лактата в крови – следствие ингибирующего действия метформина на глюконеогенез в печени, для которого лактат является важным субстратом. Однако молочнокислый ацидоз – редкое явление, встречающееся главным образом при применении метформина для лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями и факторами риска (например, почечной недостаточностью) (Krentz and Nattrass, 2003; Renda et al, 2013). До настоящего времени проведено лишь несколько исследований на кошках. Предложенные дозы, необходимые для создания плазменных концентраций, соответствующих эффективным для человека, варьировали от 2 до 50 мг на кошку дважды в сутки (Michels et al, 1999; Nelson et al, 2004). К сожалению, результаты, полученные на небольшом числе кошек-диабетиков, нельзя назвать многообещающими, поскольку ответ на лечение отмечен всего у одной из пяти кошек. Клинические признаки уменьшились через 3 недели после повышения дозы метформина до 50 мг на кошку дважды в сутки (с 10 мг на кошку раз в сутки, 10 мг на кошку дважды в сутки, 25 мг на кошку дважды в сутки). У трех кошек-диабетиков не было ответа на терапию, а одна неожиданно умерла через несколько дней после ее начала. Кошка с ответом на терапию была единственной, у которой инсулин присутствовал в обнаружимой концентрации до лечения, что поддерживает гипотезу о том, что для эффективности метформина необходимо сохранение какого-то количества инсулина в крови (Nelson et al 2004).

Глитазоны

Глитазоны также известны как тиазолидиндионы (ТЗД). Их противодиабетический эффект обусловлен главным образом стимуляцией ядерного рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором-γ (PPAR-γ). PPAR-γ в большом количестве экспрессируется в жировой ткани и в меньшей степени в мышцах и печени. Стимуляция приводит к дифференциации предшественников адипоцитов в мелкие инсулиночувствительные адипоциты, захватывающие жирные кислоты и уменьшающие их доступность для глюконеогенеза. ТЗД также усиливают опосредованный инсулином захват глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью (за счет повышения чувствительности к инсулину), снижая образование нескольких воспалительных цитокинов (например, ФНО-α) и усиливая выработку адипонектина в жировой ткани. Кроме того, они могут быть полезны на ранних стадиях заболевания и способны замедлить прогресс разрушения β-клеток. Для эффекта ТЗД, как метформина, необходимо присутствие некоторого количества инсулина в крови, и для полного проявления эффекта может потребоваться 2-4 месяца. Они не стимулируют секрецию инсулина и не вызывают гипогликемии. Часто их применяют в сочетании с другими противодиабетическими препаратами (например, метформином) для дополнительного эффекта, однако также возможно применение в форме монотерапии. К нежелательным явлениям относятся набор веса из-за задержки жидкости и отложения подкожного жира; также возможна связь с повышением риска сердечной недостаточности и переломов костей (Bailey and Krentz, 2010; Bailey and Davies, 2011; Buse et al, 2011). До настоящего времени не проводилось исследований ТЗД на кошках с диабетом. Возможность применения этого препарата для лечения диабета у кошек в настоящее время неизвестна. У здоровых кошек через 6 месяцев применения дарглитазона (2 мг/кг раз в сутки внутрь) отмечено значительное снижение концентрации холестерина, триглицеридов и лептина по сравнению с контрольными кошками. Показано значительное уменьшение площади под кривой для НЭЖК, глюкозы и инсулина во время внутривенного теста толерантности к глюкозе; последнее дает основания предполагать повышение чувствительности к инсулину под действием препарата (Hoenig and Ferguson, 2003). Недавно проведена оценка фармакокинетики пиоглитазона, еще одного члена класса ТЗД, на здоровых кошках. Для будущих исследований эффективности предложена доза 1-3 мг/кг (Clark et al 2011).