Прогноз развития почечной недостаточности на основании скорости клубочковой фильтрации

Концентрации креатинина и азота мочевины обратно пропорциональны СКФ и используются в качестве ее косвенных показателей. Однако эти два распространенных параметра – относительно малочувствительные показатели почечного заболевания, так как изменения становятся заметны только после потери не менее 75% функциональной почечной ткани. Таким образом, значительные почечные заболевания не всегда сопровождаются биохимическими отклонениями в сыворотке. Кроме того, на концентрацию азота мочевины и креатинина в сыворотке влияют не только масса функциональной почечной ткани и кровоток, но и другие факторы.

Методы оценки СКФ включают определение клиренса инулина или экзогенного креатинина, ядерную сцинтиграфию (с помощью радиоактивно меченой ацетата [ДТПА] или ⁵¹Cr- этилендиаминтетраацетата [⁵¹Cr-ЭДТА]), а также измерение клиренса йогексола из плазмы. Йогексол представляет собой йодсодержащее контрастное вещество, и метод определения клиренса йогексола как показателя СКФ проверен на кошках (van Hoek et al, 2008a). Для введения йогексола необходимо установить внутривенный катетер. Описанные протоколы исследования включают взятие крови через 0, 15 и 30 минут, а затем через 1, 2, 3, 6, 8 и 10 ч после введения йогексола для измерения концентрации йода или йогексола методом жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Для клинического применения рекомендуется сокращенный протокол, при котором кровь отбирается через 3, 4 и 5 ч после введения йогексола, а набор для определения йогексола имеется в продаже (http://www.animalhealth.msu.edu). По концентрациям йогексола через эти три временных периода диагностическая лаборатория вычисляет СКФ.

В исследовании на 21 кошке с гипертиреозом, в котором СКФ измеряли через 1, 4, 12 и 24 недели после лечения гипертиреоза радиоактивным йодом, снижение СКФ наступило в течение 4 недель после лечения, но не изменялось в последующем. Максимальное снижение СКФ удавалось лишь частично прогнозировать по формуле, включающей СКФ до лечения, концентрацию общего Т₄ и креатинина в сыворотке., а также удельный вес мочи (van Hoek et al, 2009a). Хотя некоторые исследования дают основания полагать, что при СКФ более 2,25 мл/кг в минуту развитие клинически значимой почечной недостаточности после лечения гипертиреоза маловероятно, другие исследования не подтверждают эту точку зрения (Graves et al 1994; Adams et al 1997; Riensche et al 2008).

Метимазол Пропилтиоурацил Карбимазол

РИС. 4-32.Химическое строение препаратов, подавляющих выработку тироксина (тиоурейленов) за счет подавления переход йода в органическую форму.

Резюме

Каких-либо параметров, которые позволили бы достоверно прогнозировать развитие азотемии у кошек после лечения гипертиреоза, не существует. Хотя измерение СКФ до лечения может помочь в этом, в подобных исследованиях не удавалось систематически прогнозировать развитие почечной недостаточности после нормализации концентрации тироксина. Таким образом, перед выбором окончательного метода лечения (хирургического удаления щитовидной железы или лечения радиоактивным йодом) следует провести пробное лечение метимазолом с биохимическим анализом сыворотки и анализом мочи (Riensche et al, 2008). Важно помнить, что не каждое повышение концентрации креатинина в сыворотке сопровождается клиническими признаками почечной недостаточности; после лечения легкое повышение концентрации креатинина ожидаемо. Такие изменения не являются препятствием для радикального лечения гипертиреоза. Для кошек, у которых развилась выраженная азотемия и видимые клинические признаки почечной недостаточности после восстановления нормальной концентрации тироксина, рекомендуется долговременная медикаментозная терапия вместо радикальных методов лечения, и такую терапию следует подбирать так, чтобы достичь баланса между двумя нарушениями. Альтернативно, можно рассмотреть возможность заместительной терапии тироксином после радикального лечения гипертиреоза; однако большинство владельцев отказывается от этого способа из-за финансовых ограничений.

ЛЕЧЕНИЕ ПРЕПАРАТАМИ, ПОДАВЛЯЮЩИМИ ВЫРАБОТКУ ТИРОКСИНА (ТИОУРЕЙЛЕНАМИ)

Способ действия

Химическое строение трех доступных препаратов для подавления выработки тироксина – метимазола, карбимазола и пропилтиоурацила (ПТУ) – показано на рис. 4-32. После приема внутрь карбимазол быстро превращается в метимазол и имеет идентичные свойства. 10 мг карбимазола приблизительно эквивалентны 6 мг метимазола. Метимазол и ПТУ концентрируются в щитовидной железе и подавляют синтез тиреоидных гормонов за счет ингибирования окисления йодида, его перехода в органическую форму и соединения йодотиронинов с образованием Т₄ и Т₃ (Manna et al, 2013). Большинство исследований дают основания полагать, что способ действия обусловлен ингибированием тиреопероксидазы, хотя ПТУ также ингибирует йодтирониндейодиназу Ш типа (ЙТД-I), тем самым нарушая периферическое дейодирование Т₄ с образованием T₃ (Cooper, 2013). Ни один из препаратов, подавляющих выработку тиреоидного гормона, не влияет на йодидный насос, концентрирующий йодид в клетках щитовидной железы, или секрецию тиреоидного гормона, образовавшегося до лечения (Peter­son and Becker, 1995). Хотя тиоурейлены снижают концентрацию тиреоидного гормона и, следовательно, позволяют контролировать клинические признаки гипертиреоза, они не обладают цитотоксическим действием в щитовидной железе и не устраняют первопричину гипертиреоза.

После приема внутрь эти препараты быстро всасываются и имеют объем распределения, близкий к объему общей жидкости организма. Время полувыведения метимазола из плазмы у кошек составляет 1,4-10 ч; однако в связи с концентрированием препарата в щитовидной железе и медленностью его метаболизма там, длительность биологического эффекта превышает время полувыведения из плазмы.

Пропилтиоурацил

Хотя ПТУ эффективно блокирует синтез тиреоидных гормонов у кошек и контролирует гипертиреоз, сообщалось о неприемлемо высокой частоте побочных явлений от легкой до тяжелой степени. К ним относятся потеря аппетита, рвота, вялость, иммуноопосредованная гемолитическая анемия и тромбоцитопения (Peterson et al, 1984; Aucoinetal 1985; 1988). Из-за этих побочных явлений ПТУ не рекомендуется для кошек. Высказано предположение, что недостаточность таурина, нарушающая выведение лекарств, может усилить побочные явления ПТУ при его первом применении, однако в настоящее время этот препарат не рекомендуется для кошек.

Метимазол (тапазол)

Показания

Метимазол имеет три показания при лечении гипертиреоза. Во-первых, его можно применять для нормализации концентрации Т₄ в сыворотке, чтобы оценить последствия разрешения гипертиреоза для клинических симптомов, почечной функции и других лабораторных параметров перед радикальным лечением (см. рис. 4-31). Во-вторых, его можно использовать для кратковременной стабилизации гипертиреоза у кошек с тяжелыми клиническими проявлениями перед операцией или лечением радиоактивным йодом. И наконец, его можно применять для долговременного лечения гипертиреоза (рис. 4-33 и 4-34).

Преимущества

Преимущества и недостатки терапии метимазолом внутрь показаны в табл. 4-13. Метимазол – относительно недорогой и легкодоступный препарат, и лечение не требует сложного обучения, оборудования или длительного пребывания в стационаре. Владельцы могут давать препарат самостоятельно, он относительно безопасен и подходит даже для очень пожилых кошек с гипертиреозом. Кроме того, препарат можно применять местно (Hoffman et al 2002; Sartor et al 2004; Hill et al, 2011).

Метимазол обратимо подавляет синтез тиреоидного гормона, таким образом, риск постоянного гипотиреоза отсутствует. В целом, нежелательные явления обратимы и исчезают после отмены препарата. В США метимазол считается предпочтительным препаратом для подавления выработки тироксина у кошек; сообщается, что он позволяет эффективно контролировать гипертиреоз примерно в 90% случаев.

Протокол при даче внутрь. Метимазол выпускается в форме таблеток 2,5 и 5 мг, покрытых сахарной оболочкой (для ветеринарии) и в форме таблеток 5, 10 и 15 мг (для людей). Ветеринарные таблетки в сахарной оболочке не имеют горького вкуса, как медицинский препарат без покрытия, что снижает риск чрезмерного слюнотечения у некоторых кошек. Способен ли метимазол в форме для внутреннего применения всасываться через кожу человека, не установлено, однако всасывание в кровь из таблеток с сахарной оболочкой менее вероятно.

Обычная рекомендованная начальная доза метимазола составляет 1,25-2,5 мг раз в 12 ч, более консервативная рекомендация относится к очень мелким и ослабленным кошкам, а также животным с высоким риском побочных явлений. Дозу метимазола следует титровать раз в 2-3 недели до тех пор, пока концентрация тироксина не окажется в нижней половине нормального диапазона (см. рис. 4-33). Концентрация общего Т₄ обычно снижается в течение 1 недели применения метимазола внутрь, а клинические признаки улучшаются в течение 2-3 недель. Так как риск побочных явлений препарата наибольший в первые 2-3 месяца лечения, каждые 2-3 недели следует проводить контрольный осмотр, включающий сбор анамнеза и клиническое обследование, а также общий клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов, биохимический анализ крови (азот мочевины, креатинин, ферменты печени) и определение Т₄ в сыворотке, чтобы выявить возможные признаки токсичности и ухудшения почечной функции. Сходное обследование необходимо проводить при появлении клинических признаков заболевания во время лечения. Результаты исследований дают основания полагать, что период времени между введением метимазола и взятием крови не влияет на концентрацию тироксина во время лечения; таким образом, кровь для контрольного анализа можно отбирать в любое время дня (Rudand et al, 2009; Boretti et al, 2013a). Если концентрация Т₄ в сыворотке находится в нижней половине нормального диапазона, следует давать ту же дозу еще 2-6 недель, чтобы установить необходимость в ее дальнейшей коррекции. Если концентрация Т₄ ниже нормального диапазона, дозу следует снизить. Если контролировать гипертиреоз не удается, следует продолжать повышение дозы раз в 2 недели на 2,5 мг/сутки до тех пор, пока результат измерения концентрации общего Т₄ не окажется в нижней половине нормального диапазона. При появлении нежелательных явлений лечение метимазолом следует прекратить. После этого принимается решение о выборе альтернативной терапии, переходе на трансдермальные формы метимазола или возобновлении лечения метимазолом в меньшей дозе.

РИС. 4-33.Алгоритм лечения и контрольных обследований кошек с гипертиреозом во время лечения метимазолом. ОКА, общий клинический анализ крови; T₄, тироксин.

Т₄ в сыворотке (мкг/дл)

РИС. 4-34.Концентрации тироксина сыворотки (T₄) у 64 кошек с гипертиреозом до и во время долговременного лечения метимазолом. Горизонтальные линии указывают средние значения. Цифры в скобках указывают число кошек, получавших лечение в каждый период времени. (Источник: Peterson ME, et ah Methimazole treatment of 262 cats with hyperthyroidism, J Vet Intern Med 2[3]:150-157, 1988).

Большинству кошек для контроля гипертиреоза требуется 2,5-5 мг метимазола раз в 12 ч, и концентрация общего Т₄ повышается до прежнего уровня в течение 48 ч после прекращения лечения (Peterson et al, 1988). Метимазол эффективнее при введении дважды в сутки, чем раз в сутки, по крайней мере в первые 4 недели лечения (Trepanier et al, 2003). Большинству кошек требуется длительное лечение дважды в сутки, однако некоторым кошкам можно уменьшить частоту введения до раза в 24 ч через несколько недель лечения. По опубликованным в литературе данным, доза метимазола, необходимая для долговременного контроля гипертиреоза, составляет 2,5-20 мг в сутки. Самыми распространенными причинами неэффективности лечения являются невыполнение рекомендаций владельцами и нежелательные явления. Кошки с очень большим зобом, а также раком щитовидной железы могут быть более резистентны к лечению метимазолом.