Нежелательные явления метимазола

Метимазол часто вызывает у кошек нежелательные явления (табл. 4-14), возможные как при даче внутрь, так и при трансдермальном применении.

Клинические побочные явления. При терапии метимазолом часто возникают относительно легкие клинические побочные явления, наблюдающиеся приблизительно у 10-25% кошек (Peterson et al, 1988; Sartor et al, 2004). Большинство побочных явлений наблюдается в первые 4-8 недель лечения; в редких случаях побочные явления, индуцированные метимазолом, развиваются через 2-3 месяца лечения. К наиболее распространенным побочным явлениям относятся потеря аппетита, рвота и вялость (Peterson et al 1988). Эти нежелательные реакции могут быть временными и исчезать после снижения дозы. При появлении желудочно-кишечных симптомов лечение приостанавливают не менее чем на неделю до исчезновения всех симптомов токсичности, а затем возобновляют в меньшей дозе. Желудочно-кишечные побочные явления могут быть обусловлены прямым раздражением желудка, так как у кошек, получающих метимазол трансдермально, они возникают гораздо реже (Sartor et al, 2004).

Расцарапывание кожи на морде и шее – необычная реакция на метимазол, наблюдаемая у 2-3% кошек. Как и большинство других побочных явлений лекарств, эта проблема обычно возникает в первые 4-8 недель терапии. Характерные участки содранной кожи у основания ушной раковины могут уменьшиться после лечения глюкокортикоидами, хотя обычно для полного заживления требуется прекратить применение препарата. Для таких кошек следует рассмотреть альтернативные возможности лечения. Также описана лимфаденопатия у кошки, получавшей метимазол (Niessen et al, 2007), хотя другие причины лимфаденопатии не были исключены полностью.

Нарушения крови. Легкие изменения картины крови под действием метимазола включают эозинофилию, лимфоцитоз и легкую лейкопению. Эти изменения часто наблюдаются у кошек, получающих метимазол, однако обычно не требуют прекращения лечения. Более тяжелые гематологические явления, такие как тяжелая тромбоцитопения с кровотечениями (концентрация тромбоцитов менее 75 000/мкл) и нейтропения (менее 500/мкл) с лихорадкой, потерей аппетита, вялостью и местными или системными инфекциями встречаются гораздо реже (у 3-9% кошек) (Peter­son et al, 1988). При любых тяжелых изменениях крови следует немедленно прекратить лечение, при этом картина обычно нормализуется в течение 1 недели. Механизм изменения состава крови под действием метимазола неизвестен, однако полагают, что у людей такие нежелательные явления иммуноопосредованы (Trepanier, 2006). Описана апластическая анемия у кошки, получавшей метимазол в течение 3 лет, однако у этой кошки также была тучноклеточная опухоль (Weiss 2006). В самой большой серии случаев лечения кошек метимазолом примерно у 20% были обнаружены антиядерные антитела (АЯА), и у 2% получен положительный результат пробы Кумбса (Peterson et al, 1988). Риск появления антиядерных антител возрастает с увеличением длительности лечения и дозы метимазола. Значимость этого явления неизвестна, так как у кошек лечение метимазолом не приводит к развитию красной волчанки или иммуноопосредованной гемолитической анемии. Описаны редкие случаи склонности к кровотечениям и тромбоцитопении у кошек, получающих метимазол; кроме того, сообщается, что у людей метимазол взаимодействует с факторами свертывания, зависимыми от витамина К. В исследовании на 20 кошках, получавших метимазол, у трех было обнаружено отклонение показателей свертывания, в частности, удлинение реакции некарбоксилированных факторов свертывания, обусловленных отсутствием витамина К или его антагонистами (PIVKA), перед лечением, и у одной кошки обнаружено удлинение времени кровотечения, связанного с некарбксилированными факторами, без клинических признаков кровотечения, через 2-6 недель после лечения (Randolph et al, 2000). Ни у одной из кошек не обнаружено удлинения протромбинового времени (ПВ) или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При подозрении на коагулопатию у кошки с гипертиреозом, получающей метимазол, определение некарбоксилированных факторов свертывания может быть более чувствительным показателем, чем стандартные показатели ПВ и АЧТВ. У небольшого числа кошек, получающих метимазол, наблюдается токсическое действие на печень. Гепатопатия характеризуется симптомами системного заболевания (потеря аппетита, рвота и вялость), желтушностью и выраженным повышением активности АЛТ и ЩФ в сыворотке. Для возврата всех параметров в норму после отмены препарата может потребоваться от нескольких дней до нескольких недель. Для кошек, у которых развились такие нежелательные реакции, следует рассмотреть возможность альтернативного лечения гипертиреоза.

Описаны случаи развития myasthenia gravis у кошек с гипертиреозом, получавших метимазол (Shelton et al 2000; Bell et al 2012), которые могли быть обусловлены иммуномодулирующим действием препарата. У людей отмечена связь метимазола с рядом разных иммуноопосредованных заболеваний, однако точный механизм неизвестен. Сообщается, что у двух кошек myasthenia gravis разрешилась после отмены метимазола; интересно, что у одной кошки, которой в последующем назначили карбамазол, не произошло рецидива, однако она получала также пиридостигмин (Bell et al, 2012). У кошек, у которых развилась myasthenia gravis и, возможно, другие иммуноопосредованные нарушения, следует подозревать нежелательную реакцию на метимазол.

Гипотиреоз. Хотя у кошек, получающих метимазол, редко проявляются клинические признаки гипотиреоза, биохимический гипотиреоз в результате чрезмерного лечения относительно распространен (Williams et al, 2010). У кошек с ятрогенным гипотиреозом повышается риск азотемии, а время выживания короче, чем у кошек с нормальной концентрацией тироксина и азотемией, таким образом, важно избегать гипотиреоза, корректируя дозу (Williams et al 2010).

Любой кошке с подозрением на клинически значимые побочные явления метимазола следует прекратить лечение и назначить соответствующие поддерживающие меры. Нежелательные реакции обычно разрешаются в течение 7 дней после отмены препарата (Peterson et al, 1988). При тяжелых или угрожающих жизни нежелательных явлениях следует рассмотреть возможность альтернативного лечения вместо того, чтобы возобновлять препарат и рисковать. Неясно, может ли лечение метимазолом влиять на ответ на лечение ¹³¹I; таким образом, рекомендуется прекратить давать препарат за 1-2 недели до введения радиоактивного йода (подробнее по этой теме см. в разделе о лечении радиоактивным йодом).

Карбимазол

Предпосылки

Карбимазол – пролекарство метимазола, использующееся в Европе и Австралии для лечения гипертиреоза у кошек. Карбимазол быстро и почти полностью превращается в метимазол, либо в желудочно-кишечном тракте, либо сразу после всасывания, так как в сыворотке и щитовидной железе после инъекции обнаруживается только метимазол, но не карбимазол (Peter­son et al, 1993). Карбимазол имеет большую молекулярную массу, чем метимазол, таким образом, 5 мг карбимазола эквивалентны 3 мг метимазола. Начальная доза карбимазола – 5 мг раз в 8-12 ч. Также существует форма таблеток с замедленным высвобождением, которые можно давать раз в сутки в начальной дозе 10-15 мг раз в 24 ч. В одном исследовании доза, требовавшаяся для нормализации концентраций тироксина, варьировала от 10 мг через день до 25 мг в сутки (Frenais et al, 2009). Исследований по прямому сравнению эффективности и нежелательных явлений карбимазола и метимазола не проводилось; однако по непроверенным сообщениям, частота побочных явлений при применении карбимазола ниже, чем при применении метимазола, и тяжелые изменения картины крови под действием карбимазола пока не описаны. Самыми распространенными нежелательными явлениями, связанными с карбамизолом, являются желудочно-кишечные симптомы (Bucknell 2000). Прочие описанные побочные явления включают расчесывание кожи головы и шеи, лимфаденопатию, зуд, лимфоцитоз и лейкопению (Mooney et al 1992). Несмотря на предположение о меньшей частоте побочных явлений карбимазола, он быстро превращается в метимазол, таким образом, возможно, что назначение его кошкам, у которых возникают нежелательные реакции на метимазол, не оправдано (Trepanier, 2007).