Гормон роста молочных желез

У собак циркулирующий ГР образуется не только в аденогипофизе, но и в молочной железе. В 1970 гг обнаружено, что прогестероновые препараты способны вызвать симптомы акромегалии, непереносимости глюкозы и новообразования молочных желез у собак (Sloan and Oliver, 1975; Owen and Briggs, 1976; Graf and El Etreby, 1979). Последующие исследования показали, что это явление обусловлено значительной индукцией ГР под действием прогестагенов (Concannon et al, 1980; Rijnberk et al 1980; Eigenmann and Rijnberk, 1981; Eigenmann and Eigen-mann, 198la). Если сукам вводили эстрадиол перед прогестагенами, повышение концентрации ГР было заметнее (Eigenmann and Eigenmann, 1981b), при этом у сук старшего возраста повышение было выражено сильнее, чем у молодых (McCann et al, 1987). В то же время выяснилось, что избыток ГР и акромегалия, как и сахарный диабет, развиваются не только под действием экзогенных прогестагенов, но возможны также у сук среднего и пожилого возраста во время лютеиновой фазы полового цикла (т. е. при высокой концентрации эндогенного прогестагена) (Eigenmann etal, 1983). Показано, что чрезмерная выработка ГР, характерные признаки акромегалии, а также сахарный диабет обратимы после прекращения введения экзогенного прогестерона или овариогистерэктомии, соответственно (Rijnberk et al, 1980; Eigenmann et al, 1983). Избыток ГР сопровождался выраженным повышением концентрации ИФР-1, которая также снизилась после лечения (Eigenmann, 1984). В последующем было установлено, что при индукции прогестагеном секреция ГР не импульсная, не стимулируется РГГР или клонидином и не подавляется аналогом соматостатина (Rutteman et al, 1987; Watson et al 1987; Selman et al, 1991). Кроме того, выяснилось, что после удаления гипофиза значимого снижения концентрации ГР не происходит, что дало основания предполагать выработку ГР, индуцируемого прогестагеном, за пределами гипофиза. При анализе гомогенатов различных тканей собак, получавших прогестаген, наибольшая иммунореактивность обнаружилась в молочной железе. Иммунореактивность ГР наблюдалась преимущественно в гиперпластическом эпителии протоков, а также в эпителии протоков аденом молочной железы, развившихся у некоторых собак во время введения препарата. Выработка ГР в молочных железах в качестве причины его избытка подтверждается нормализацией концентрации ГР в течение 2 ч после полного удаления молочных желез (Selman et al, 1994a). Анализ последовательности показал 100% гомологию гена ГР, экспрессирующегося в молочных железах и гипофизе (Mol et al, 1995). Однако в отличие от ГР гипофиза, экспрессия ГР в молочных железах происходит в отсутствие фактора транскрипции Pou1f1, ранее известного как гипофизарный специфический положительный транскрипционный фактор (PIT-1) (Lantingavan Leeuwen et al, 1999; см. рис. 2-2). У некоторых пожилых или старых некастрированных сук после длительного воздействия экзогенных или эндогенных прогестагенов наблюдается аномальное усиление секреции ГР в молочных железах. Однако секреция ГР молочными железами может быть физиологической и наблюдается у всех сук во время полового цикла. Во время лютеиновой фазы, при которой концентрация прогестерона в плазме высокая, базальная концентрация ГР также повышается, а импульсная секреция ГР снижается по сравнению с анэструсом. Как уже упоминалось ранее, полагают, что прекращение импульсной секреции обусловлено подавлением выработки ГР в гипофизе под действием ГР молочных желез, индуцированного прогестагеном (Kooistra et al 2000b). По-видимому, ГР молочных желез действует по аутокринному и/или паракринному механизму и важен для нормального развития молочных желез (van Garderen et al, 1997). Эффекты усиления роста обусловлены как прямым действием ГР, так и косвенно стимуляцией синтеза ИФР-1. Последние эффекты модулируются местной выработкой ИФР-связывающих белков (Mol et al, 1997; Mol et al, 1999). Система прогестерона-ГР-ИФР-1 также, по-видимому, играет важную роль в развитии опухолей молочных желез. Известно, что введение сукам прогестагенов ведет к развитию опухолей молочных желез в зависимости от дозы. Многие из этих опухолей доброкачественны; однако описаны также злокачественные опухоли (Mol et al, 1995). Опухоли молочных желез у собак также часто возникают спонтанно; предполагают, что ключевым фактором их формирования является высокая концентрация прогестерона во время длительной лютеиновой фазы (Rao et al, 2009). По-видимому, это связано с локальной выработкой ГР, индуцированной прогестероном, так как ГР обнаружен в подавляющем большинстве доброкачественных и злокачественных опухолей молочных желез (Mol et al, 1995; van Garderen et al, 1997). При злокачественных опухолях концентрация ГР в тканях и плазме значительно выше, чем при доброкачественных (Queiroga et al, 2008; Queiroga et al, 2010). Анализ генной экспрессии при гиперплазии молочных желез, индуцированной прогестагеном, и спонтанных опухолях молочных желез у собак показал изменение экспрессии разных генов, участвующих в развитии и прогрессировании опухолей, и подтвердил роль прогестерона в процессе клеточной пролиферации (Rao et al, 2009). У кошек ген, кодирующий ГР, также экспрессируется в молочной железе. Наибольшая степень экспрессии показана при фиброаденоматозной гиперплазии, индуцированной введением прогестагенов (Mol et al, 1995; Rijnberk and Mol, 1997). Однако у кошек ГР молочных желез, по-видимому, не секретируется в циркулирующую кровь (Peterson, 1987).