ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЙ ИЛА СТ И ЛИМФОИДНАЯ ТКА НЬ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА КАК СТРУКТУРНЫЕ КОМПОНЕНТЫ БИОЛОГИЧЕСКОГО ЗАЩИТНОГО БАРЬЕРА

Слизистая оболочка полости рта принадлежит к так называемым биологическим барьерам, которые обеспечивают постоянство внут­ренней среды организма — гомеостаз. Слизистая оболочка испыты­вает различные агрессивные воздействия: от грубых механических, химических, физических повреждений до повреждений на молеку­лярном уровне. К последним относятся экзо- и эндогенные антиге­ны: бактерии, грибы, вирусы, компоненты пищи и косметики, мета­болиты, образующиеся в полости рта. В качестве сильнейших антигенов или аллергенов могут выступать и вещества, контакт скоторыми неизбежен: медикаменты и зубная паста, продукты пита­ния и табак, различные зубоврачебные материалы, в частности, пла­стмассы, использование которых для протезирования увеличило частоту аллергических и воспалительных заболеваний слизистой полости рта. Не менее важны и бактериальные антигены, особенно микрофлора, которая постоянно обитает в ротовой полости: лакто-бациллы, актиномицеты, бактероиды, фузобактерии.

Вполне понятны с указанных позиций эволюционно сформирован­ные мощные защитные механизмы слизистой оболочки полости рта, имеющие структурное обеспечение в форме эпителиального пласта илимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой.

Слизистая оболочка полости рта на всем протяжении покрыта многослойным плоским эпителием. Его структура, как и структура собственной пластинки, по месту положения зависят от интенсивнос­ти воздействий на данную зону слизистой оболочки факторов внеш­ней среды.

Эпителиальный пластимеет общую толщину 200—600 мкм, а ско­рость обновления его клеточной популяции даже выше, чем в неко-

торых опухолях. Так, время обновления эпителиального покрова твердого неба составляет 12 суток, щеки — 5—9 суток, а эпителий прикрепления обновляется за 4—6 суток. При усиленной альтера­ции обновление эпителия резко ускоряется. Достаточно известны регуляторы пролиферативной активности эпителиоцитов: она сти­мулируется эпидермальным фактором роста, фактором роста-аль-фа, ретиноевой кислотой, интерлейкинами 1 и 6, а также гипофизар-ными факторами. Ингибирующий эффект на пролиферацию эпителия оказывают кейлоны, адреналин, трансформирующий фак­тор роста-бетта.

Эпителий губ, щек, мягкого неба, вентральной и частично дор­сальной поверхности языка, дна полости рта лишен механической защиты в форме рогового слоя, но в цитоплазме его клеток высокая активность ферментов цикла трикарбоновых кислот и большое ко­личество гликогена, то есть существуют дублирующие энергетичес­кие системы (аэробный гликолиз), обеспечивающие стабильность метаболизма в «аварийной» ситуации.

Десна и твердое нёбо, испытывающие максимальную механичес­кую нагрузку, выстланы ороговевающим эпителием. Альтерация эпителиального барьера здесь особенно велика, и потому только дублированием метаболических систем или высокой интенсивнос­тью клеточного обновления не обеспечивается структурное посто­янство (гомеоморфоз) эпителиального пласта, и именно в связи с этим на десне имеется механическая защита слизистой в виде ороговения эпителия.

Ороговевающий эпителий состоит из четырех слоев: базального, шиповатого, зернистого и рогового. Механическую устойчивость этому эпителию создают крупные пучки цитокератиновых филамен-тов (тонофиламентов), объем которых в цитоплазме клеток, напри­мер шиповатого слоя, достигает 30%. Кроме того, эпителиоциты во всех слоях имеют хорошо выраженные межклеточные контакты — десмосомы, а с базальной мембраной клетки связаны полудесмосо-мами, что также укрепляет целостность эпителиального пласта и снижает проницаемость его. По мере продвижения к поверхности пласта объем кератиновых филаментов увеличивается, а клетки ро­гового слоя (чешуйки) целиком заполнены цитокератиновыми фи-ламентами при уменьшенном количестве десмосом. При этом клет­ки поверхностного эпителиального пласта становятся подвижными

и легко десквамируются, а сам роговой пласт содержит до 20 слоев чешуек, что даже больше, чем в эпидермисе.

В слизистой оболочке десен и мягкого нёба помимо типичного ороговения покровного эпителия (ортокератоза) вариантом нормы является паракератоз, при котором в роговых чешуйках сохраняют­ся пикнотичные ядра и остатки клеточных органелл. Однако при этом не происходит исчезновения зернистого слоя, как это бывает в усло­виях патологии.

Следует отметить, что характер распределения цитокератинов в клетках различных слоев эпителия изучен достаточно подробно при иммуногистохимическом исследовании эпителиальных опухолей. Показано, в частности, что нарушенная продукция цитокератинов служит надежным маркером предопухолевого процесса и опухоле­вого роста в эпителии слизистой оболочки полости рта.

Таким образом, ороговение эпителия является важнейшим про-тективным свойством слизистой оболочки полости рта. И с клини­ческих позиций становится понятным, почему именно в ответ на дей­ствие микробных, механических, температурных, химических факторов возникает усиленное ороговение покровного эпителия, которое сопровождается десквамацией пластов роговых чешуек и поврежденных клеток.

Неороговевающий эпителий, несмотря на большую толщину пла­ста, обладает более высокой проницаемостью, чем ороговевающий, и это не является его биологическим недостатком, а имеет значение для презентации иммунологической системе антигенных влияний (в слизистой оболочке, покрытой неороговевающим эпителием, анти­гены быстрее получают контакт с антигенперерабатывающими клет­ками собственной пластинки). Именно это свойство неороговеваю-щего эпителия и используется при вакцинации (например, против полиомиелита), и учет его важен в клинической практике с позиций оценки фармакокинетики различных лекарственных препаратов.

Особенности строения эпителия прикрепления, обеспечивающе­го зубодесневое соединение, обусловлены функциональной необхо­димостью создать максимальную проницаемость в этой зоне для электролитов, иммуноглобулинов, компонентов комплемента, по­ступающих из капилляров собственной пластинки в полость рта. Так, в эпителии прикрепления малое количество слоев клеток (в пласте его возле шейки зуба всего 3—4 слоя) и сниженное количество дес-

мосом определяют расширение межклеточных контактов для эффек­тивного двустороннего транспорта веществ.

Важное значение в создании биологического барьера в слизис­той оболочке полости рта играет базальная мембрана эпителия. Она обеспечивает дифференцировку эпителия, его полярность, поддер­живает архитектонику пласта, выполняет роль молекулярного сита, осуществляя избирательную фильтрацию веществ, поступающих через эпителий. Наружный слой базальной мембраны содержит гли-копротейны — ламинин, антиген пузырчатки, протеогликан гепа-ран сульфат, пронизанные якорными филаментами полудесмосомы эпителия, обеспечивающие прикрепление клеток. Белковую основу базальной мембраны составляют коллаген IV и V типа и фибронек-тин, в которые вплетаются фибриллы коллагена VII типа, определя­ющие связывание базальной мембраны со стромальными коллаге­нами I и IIIтипов.

Защитным механизмом эпителиального барьера слизистой обо­лочки полости рта является адекватная экспрессия на поверхности эпителиоцитов адгезивных молекул. Этот механизм создан в про­цессе эволюции взаимоотношений организма хозяина и микроорга­низмов, обитающих в полости рта. Микроорганизмы выработали способность взаимодействовать с молекулами адгезии эпителия, что обеспечивает колонизацию ими наружного слоя эпителиального пласта и поступление в организм хозяина их метаболитов, обуслов­ливающих стимуляцию местного иммунитета слизистой оболочки. Количество адгезивных молекул на поверхности эпителиальных кле­ток заметно увеличивается при сахарном диабете, введении стеро­идных гормонов и именно поэтому при таких состояниях возраста­ет риск микробных поражений слизистой оболочки полости рта.

Как известно, грамположительные бактерии выделяют хемотак-сические вещества, а адгезия грамотрицательных бактерий на эпителиальной клетке приводит к выработке эпителиоцитом интер-лейкина-8, который, в свою очередь, является мощным хемоаттрак-тантом для нейтрофильных лейкоцитов.

Единичные нейтрофильные лейкоциты постоянно присутствуют в слизистой оболочке полости рта, особенно в поверхностных отде­лах эпителиального пласта, где они и завершают свой жизненный цикл. Увеличение лейкоцитарной инфильтрации (более 10% от об­щего числа клеток в пласте) свидетельствует об остром воспалении.

Ю

Однако в эпителии прикрепления и в норме бывает необычно боль­шое количество лейкоцитов (до 60% к числу эпителиальных клеток) поскольку именно зона зубодесневого соединения и десневая бороз­да являются местом проникновения нейтрофильных лейкоцитов в слюну. Здесь скорость миграции лейкоцитов через эпителиальный барьер составляет 30000 клеток в минуту, причем подавляющее чис­ло их сохраняет высокую функциональную активность, а вовсе не заканчивают в эпителии витальный цикл. Находясь в эпителиаль­ном пласте, лейкоциты осуществляют фагоцитоз, при этом в них происходит «кислородный взрыв», сопровождающийся выбросом ка-тионных белков, активных форм кислорода и гидролитических фер­ментов, высвобождающихся из лизосом. Лизосомальные гидролазы вызывают вторичную альтерацию эпителия, являясь «стартовой пло­щадкой» воспаления.

Структурной составляющей иммунной защиты слизистой обо­лочки полости рта является ассоциированная с нею лимфоидиая ткань.Эта лимфоидная ткань представлена межэпителиальными лимфоцитами, лимфоцитами и плазматическими клетками соб­ственной пластинки и стромы слюнных желез. Межэпителиальные лимфоциты имеют иммунофенотип — CD4 (Т-хелперы), CD8 (Т-супрессоры с цитотоксическими свойствами) и до 30% внутри-эпителиальных лимфоцитов с фенотипом CD45RA. Последние и являются натуральными киллерами, обеспечивающими противо­вирусную и противоопухолевую защиту. Лимфоидные клетки соб­ственной пластинки слизистой оболочки в основном относятся к В-лимфоцитам (CD22), в небольшом количестве здесь имеются Т-хелперы. Среди плазматических клеток преобладают иммуногло­булин А-продуцирующие. Аналогичен указанному и иммунофено­тип лимфоцитов, инфильтрирующих строму больших и малых слюнных желез.

Антигенпрезентирующими клетками в собственно эпителиальном пласте являются отростчатые клетки Лангерганса, экспрессирующие на своей поверхности HLA антигены класса II, чем обеспечивается специфический контакт указанных клеток с Т-лимфоцитами — основа формирования иммунного ответа. Клетки Лангерганса эксп-рессируют и рецепторы к иммуноглобулину Е, что может обусло­вить развитие в слизистой оболочке аллергических реакций реаги-нового типа. С возрастом количество клеток Лангерганса в

И

покровном эпителии слизистой оболочки полости рта снижается, и с этим связывают уменьшение реакций клеточного иммунитета и ре-агиновых аллергических реакций у лиц пожилого возраста.

Второй популяцией «профессиональных» антигенпрезентирующих клеток в слизистой оболочке полости рта являются дендритные клет­ки с фенотипом CD36, располагающиеся в собственной пластинке.

Общая схема межклеточных взаимодействий в индукции местно­го иммунитета слизистой оболочки может быть представлена следу­ющим образом.

При взаимодействии с антигеном клетки Лангерганса и дендрит­ные клетки вырабатывают интерлейкины 1 и 6, а при микробной адгезии и сами эпителиоциты продуцируют интерлейкины 1 и 8, ко­торые активируют Т-лимфоциты и нейтрофильные лейкоциты. Пос­ледние обеспечивают неспецифическую защиту (фагоцитоз), а Т-лимфоциты синтезируют интерлейкин-2, индуцируя этим клеточный иммунитет и активируя В-лимфоциты. Завершающую фазу гумораль­ного ответа — плазмоклеточную трансформацию В-лимфоцитов и синтез антител, преимущественно иммуноглобулинов А — регули­рует интерлейкин-6.

Изложенное делает понятной интенсивную лимфоплазмоцитар-ную инфильтрацию слизистой оболочки полости рта с формирова­нием устойчивых межклеточных коопераций при аллергических заболеваниях: антигенпрезентирующая клетка — Т-хелпер — В-лим-фоцит — плазматическая клетка, синтезирующая антитела.

Считают, что самым важным цитопротекторным фактором по­лости рта является ток экскрета слюнных желез — слюны, которая содержит множество неспецифических защитных компонентов, а также факторы гуморального иммунитета и, в первую очередь, сек­реторный иммуноглобулин класса A (slgA), реализующий свои за­щитные эффекты в слизистой оболочке полости рта. Лизоцим, лак-тоферрин, пероксидаза слюны ингибируют рост микроорганизмов, a slgA обусловливает нейтрализацию вирусов, агрегацию бактерий и грибов, снижает их адгезивные свойства. Муцины слюны блоки­руют адгезивные рецепторы эпителиоцитов, конкурентно препят­ствуют адгезии на них бактерий.

Таким образом, защитные свойства слизистой оболочки полости рта как биологического барьера обеспечиваются:

• наличием эпителиального многослойного пласта, клетки
которого соединены между собой с помощью хорошо выраженных
десмосомальных контактов;

• высокой скоростью обновления эпителия с интенсивной дес-квамацией чешуек и поврежденных клеток;

• формированием рогового слоя и даже участков паракерато-за в зонах максимальной механической травматизации эпителия;

• наличием собственной системы презентации антигенов (клет­ки Лангерганса), обеспечивающей адекватную реакцию слизистой оболочки на агрессию внешней среды;

• присутствием в слизистой оболочке полости рта лимфоид-ной ткани, служащей структурной основой местных иммунных ре­акций;

• экскрецией слюны, которая, омывая слизистую оболочку полости рта, оказывает противоинфекционный, или цитопротектив-ный «эффект на отдалении».