Цитомегаловирусная инфекция

Инфицирование ЦМВ установлено у 88% клинически здоровых женщин детородного возраста и беременных с отягощенным акушерским анамнезом, у 54 (± 6)% детей с органическими пора­жениями нервной системы в возрасте до 1-го года, у 77 (± 5)% — возрасте от 1 года до 6 лет, у 81 (± 6)% — от 6 до 14 лет. Одной из существенных особенностей проблемы ЦМВ-инфекции являются непреодоленные еще сегодня дистанции между возможностями лабораторной диагностики, практическим использованием этих методов и адекватной интерпретацией полученных результатов. Однако в связи с удивительно многообразным клиническим поли­морфизмом и отсутствием нозологически обособленной симптома­тики при ЦМВ-инфекции именно корректной лабораторной диагностике следует отвести главенствующую роль.

• Доказано, что высота уровня анти-ЦМВ- IgG не отражает ак­тивность патологического инфекционного процесса и не имеет в этом аспекте диагностического значения, характеризуя при скри­нинге лишь сам факт инфицирования ЦМВ.

• Установлена обратная зависимость между уровнем специфи­ческих IgG и репликативной активностью ЦМВ-инфекции: репли-кативные формы, как правило, обнаруживали у пациентов с низкими (от 54 до 69% всех случаев) и средними (от 19 до 36%) уровнями антител и только в 10-12% случаев — при максималь­ной их высоте.

• Антитела класса IgG при хронической ЦМВ-инфекции не не­сут протективной функции и не защищают плод от внутриутробно­го инфицирования во время беременности, а инфицированных де­тей — от развития различных ЦМВ-ассоциированных заболеваний.

• Специфические антитела к ЦМВ класса IgM были обнаруже­ны только у 4,8% взрослых и 20,1% детей с повышенными уровня­ми анти-IgG. При этом только в 19-24% случаев их выявление совпало с обнаружением вирусной ДНК, а в 2,2-5,2% фиксирова­лось у пациентов с отрицательным результатом тестирования на ДНК ЦВМ, что не позволяет рассматривать этот тест как бесспор­ный диагностический критерий активности процесса, показание для назначения этиотропной терапии, а при негативных результа­тах тестирования — как повод для прекращения дальнейшего об­следования.

—------------------------------------ Глава 18------------------------------------------------

• Лабораторными критериями активной репликации вируса яв­ляется обнаружение ДНК ЦМВ в различных биосубстратах. Репли-кативные формы ЦМВ-инфекции у пациентов с повышенными уровнями антител класса IgG диагностированы у 14% клинически здоровых женщин и беременных с отягощенным акушерским анамнезом и у 62,6% детей с органическим поражением нервной системы, что соответственно в 3,0 и 3,8 раза выше, чем результаты обследования этой же группы больных на ВПГ 1/2.

• Цитологический метод исследования с обнаружением в моче и слюне характерно трансформированных эпителиальных клеток-цитомегалов позволяет в 4,2% ДНК-позитивных случаев дополни­тельно подтвердить репликативную фазу ЦМВ-инфекции, а в 13,4% — имеет самостоятельное диагностическое значение и при наличии клинических показаний может быть использован как критерий назначения и оценки эффективности проводимой проти­вовирусной терапии.

• Показанием для проведения противовирусной терапии при
хронической ЦМВ-инфекции, а также основным критерием ее эф­
фективности и продолжительности является наличие у пациента
репликативной формы инфекции, подтвержденной (или исклю­
ченной) на основании протокольного исследования с определением
ДНК ЦМВ как минимум в 3-х биосубстратах (в крови, слюне, моче)
и клеток-цитомегалов в слюне и моче.

В зарубежных клиниках существует алгоритм врачебной такти­ки ЦМВ-инфекции, который предельно прост и практически без­альтернативен: лечению, как правило, подлежат только случаи ЦМВ-инфекции у иммунокомпрометированных пациентов, преж­де всего у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом. Стереотип­ный тезис «нет СПИДа — не надо лечить ЦМВ-инфекцию» как чрезмерный балласт сдерживает и ограничивает свободный полет клинической мысли. В неоправданности такого подхода нам неод­нократно приходилось убеждаться на практике.

Для объективной оценки ситуации необходимо отметить и дру­гую существующую сегодня крайнюю тенденцию — назначать и проводить этиотропное лечение ЦМВ-инфекции лицам без доста­точно веских обоснований, как правило, при латентной форме инфекции, которая вообще не нуждается в лечении. В том числе здоровым серопозитивным к ЦМВ мужьям женщин с отягощен­ным акушерским анамнезом. Используемые с этой целью ЦМВ класса IgG и высота их титров абсолютно некорректны. Вероят-

----------------------------------- '— Глава 18 -------------------------------------------

ность «попадания в цель» при таком подходе, с учетом частоты обнаружения репликативных форм ЦМВ-инфекции среди серопо-зитивных по анти-ЦМВ-IgG, не превышает 1:5-1:10. Ничего иного, кроме напрасной траты времени, денег, эмоций и возможных ме­дикаментозных осложнений, такая терапия пациенту не дает.

Противовирусная терапия ЦМВ-инфекции показана пациентам с репликативными формами заболевания, определенной клиничес­кой симптоматикой и женщинам с отягощенным анамнезом на этапе планирования беременности. Основным антицитомегалови-русным химиопрепаратом, обладающим выраженным эффектом, является цимевен (ганцикловир) производства компании «Хофф-ман-Ля Рош» (Швейцария).

Основное правило, которого должен придерживаться акушер-гинеколог, — проводить лечение только в тех ситуациях, когда ожидаемый результат превышает риск развития побочных прояв­лений, — применимо, на наш взгляд, и при назначении цимевена не только новорожденным, детям в возрасте до 2-х лет и беремен­ным, но и всем пациентам.

В качестве триединого условия для принятия решения о приме­нении антивирусной терапии могут служить результаты адекват­ной лабораторной диагностики, подтверждающие репликативную активность вируса, клинические показания и врачебная этика, ко­торая не позволит лечащему врачу подвергать жизнь больного нео­правданному риску, а также оставить пациента без адекватного и жизненно необходимого лечения.

Апробированная эффективная комбинация противовирусных и иммуномодулирующих препаратов позволяет прервать реплика­тивную активность ЦМВ и перевести инфекционный процесс в иммунокомпетентном организме из неуправляемого в контролиру­емый с длительной клинической ремиссией.

То есть при репликативных формах ЦМВ-инфекции, независи­мо от иммунологического фона, на котором она развивается, может быть рекомендовано противовирусное лечение. Показанием для назначения антивирусной терапии иммунокомпетентным лицам является клинически манифестная форма ЦМВ-инфекции в реп-ликативной стадии (обнаружение фрагмента вирусной ДНК в различных биосубстратах и экскреции с мочой и слюной клеток-цитомегалов) с поражением жизненно важных органов и систем, а также при клинически бессимптомной ДНК-позитивной форме хронической ЦМВ-инфекции у женщин с отягощенным акушер­ским анамнезом в период подготовки к беременности.

--------------------------------------- Глава 18 ------------------------------------------

Токсоплазмоз

Ситуация, сложившаяся сегодня в Украине с лабораторной
диагностикой и лечением токсоплазмоза, которых, представлен
первой буквой в аббревиатуре «TORCH-инфекции», выглядит уд­
ручающе пессимистично. С одной стороны, сотни и, по-видимому,
тысячи здоровых детей и взрослых, преимущественно женщин, ко­
торым в результате гипердиагностики было необоснованно назна­
чено противопротозойное лечение, как правило, повторными
курсами, и также необоснованно (без проведения корректного ла­
бораторного исследования) прерванные беременности. С другой —
внутриутробно инфицированные младенцы-инвалиды, матерей ко­
торых не обследовали на токсоплазмоз до или хотя бы во время
беременности и, соответственно, превентивно не лечили. В резуль­
тате __ врожденный токсоплазмоз и пожизненная инвалидность с

наиболее частыми проявлениями в виде органических поражений глаз и нервной системы. В домах-интернатах для незрячих и слабо­видящих детей основной контингент формируется именно за счет детей с катарактами, ретинопатиями и другими поражениями глаз, развившимся в результате врожденного токсоплазмоза,

В монографии И.С. Маркова (2002) приведены данные, которые перекликаются с нашими наблюдениями, а именно:

• высота титров/уровней антител класса IgG к токсоплазме, определенные методами РСК, РИФ,ИФА и др., не отражает актив­ности специфического инфекционного процесса, не является пока­занием для назначения противопротозойного лечения и критерием угрозы внутриутробного заражения плода во время беременности, а служит всего лишь скрининговым тестом и свидетельствует о факте предшествующего инфицирования пациента;

• обнаружение IgM к токсоплазме не имеет самостоятельного диагностического значения, поскольку в 16,5% случаев у взрос­лых и в 7,8% У детей не сопровождается репликативной активнос­тью токсоплазм, а у 6% взрослых и 4,7% детей их персистенция сохраняется длительно — от 8 до 39 месяцев (срок наблюдения), а возможно и пожизненно;

• обнаружение IgA к токсоплазме у 3% взрослых носит ложно-
позитивный характер, а у 5,5% беременных во время сероконвер-
сии — ложно-негативный, в связи с чем их выявление может иметь
диагностическое значение для решения вопроса о назначении спе­
цифической терапии и выработке соответствующих рекомендаций

--------------------------------------- Глава 18 -------------------------------------------

только при остром токсоплазмозе в случае зафиксированной серо-конверсии при наличии клинических симптомов заражения или угрозы инфицирования плода у беременных;

• основным лабораторным критерием назначения и проведения противопротозойной терапии, а также угрозы инфицирования пло­да во время беременности является обнаружение методом ПЦР-анализа ДНК токсоплазм в крови и моче, что позволило исключить активную форму инфекции у всех 133-х серопозитивных женщин (в том числе у 52-х — во время беременности) и у 93,8% серопози-тивных детей, несмотря на наличие в 14-16,5% всех случаев серо­логически активного профиля токсоплазмоза;

• серологическая диагностика токсоплазмоза, также, как изо­лированное проведение ПЦР-анализа, не имеет самостоятельного диагностического значения для выработки лечебной тактики и прогноза заболевания и должна быть учтена одновременно и в ком­плексе с клиническими и (по показаниям) инструментальными данными;

• серопозитивные IgG женщины с наличием Igl к токсоплазме, независимо от обнаруженного уровня/титра антител, при отрица­тельных результатах однократного тестирования на IgM к токсо­плазме, анти-Tox.g.-IgA и в ПЦР-анализе на ДНК к токсоплазме в крови и моче, а также при отсутствии характерных жалоб и клини­ческих симптомов могут быть в дальнейшем исключены во время беременности из группы наблюдения по поводу токсоплазмоза;

• группу риска по внутриутробному инфицированию плода
токсоплазмозом составляют серонегативные IgG к токсоплазме
женщины, за которыми во время беременности устанавливается
иммунологический мониторинг с динамичным тестированием на
антитела классов IgM и IgG каждые 4-6 недель, что позволило в
2/18 (11,1%) случаях выявить первопричинную клинически бес­
симптомную инвазию с репликативной активностью Tox.g. и угро­
зой инфицирования плода.

Токсоплазмоз может быть отнесен к инфекциям с высоким уровнем поражения населения (63,7% взрослых и 26,8% детей) и низкой заболеваемостью, что обусловлено оппортунистическим ха­рактером возбудителя, который вызывает клинически манифест­ные проявления, как правило, у иммунокомпрометированных лиц, а также у новорожденных в результате их внутриутробного инфицирования.

------------- —---------------------- Глава 18 ------------------ —---------------------

Краснуха

Известно, что внутриутробное заражение плода может происхо­дить во время беременности у матери. Последствия зависят от сро­ка гестации, при котором произошло инфицирование вирусом краснухи,

Таблица 18.1. Частота инфицирования плода и эмбриопатий при первичном инфицировании беременной, %

После 20 недель беременности риск возникновения врожденных пороков развития плода снижается, однако остается риск пораже­ния нервной системы и органов чувств.

Большую тревогу беременные женщины испытывают по поводу возможного инфицирования вирусом краснухи. На основе здравых размышлений, а также в результате опыта зарубежных, отечест­венных коллег и нашего личного опыта, был разработан следую­щий алгоритм тактики врача при обследовании беременной накраснуху (рис. 18.4).

Выводы

1. Инфекции у матери в период беременности, включая вирус­
ные, бактериальные, вызываемые простейшими и спирохетами,
могут оказывать потенциальный риск заражения плода или ново­
рожденного.

2, Плацента в большинстве случаев защищает плод от инфици­
рования.

Рис. 18.4. Алгоритм тактики врача при обследовании беременных на краснуху

------------- —---------------------- Глава 18 ————-------------------------------

3. Первичная инфекция в период беременности представляет бо­лее серьезную угрозу для плода или новорожденного, нежели реци­дивирующая или вторичная инфекция. Это связано с иммунным статусом матери и уровнем воздействия на организм возбудителя.

4. Сходство клинической картины при различных внутриутроб­ных инфекциях не позволяет окончательно расшифровать этиоло­гию заболевания без проведения специальных лабораторных исследований. Достоверность этиологической диагностики TORCH-инфекций только по клиническим данным не превышает 10% (А.Г. Базаламах, Ф.Е. Серебур, 1988).

5. Диагностика специфических перинатальных инфекций во
время беременности осложняется особыми проблемами, так как
большинство материнских инфекций являются асимптомными
или симптомы являются похожими на острые респираторные ин­
фекции.

6. Лечение виростатиками, назначенное в латентную фазу любой из TORCH-инфекций, клинически неэффективно, способствует формированию фармакорезистентных штаммов вируса, сопровож­дается неоправданными побочными действиями препаратов, не говоря уже о бессмысленном бремени материальных затрат для па­циентов и их семей.

7. Вероятность «прицельного попадания» этиотропных препа­ратов, назначенных без определения репликативнои активности возбудителей, колеблется (с учетом установленной Марковым час­тоты реактивации хронических инфекций) от 0,5-2,0:10 при гер-песассоциированных заболеваниях до 0-0,6:10 при токсоплазмозе.

8. Определение «диагностического» уровня /титра специфиче­ских антител класса IgG и динамика его колебания в парных сы­воротках при хронических герпетических инфекциях и ранее перенесенном инфицировании токсоплазмозом утратило свой смысл в качестве критерия активной формы заболевания и показа­ния для назначения соответствующей этиотропной терапии и мо­жет быть использовано лишь для назначения соответствующего скрининга серопозитивных лиц и выявления случаев сероконвер-сий у первично инфицированных пациентов.

9. Понятие «серологически активный профиль» при герпетиче­ских инфекциях и токсоплазмозе достаточно редко (с учетом про­должительности циркуляции тестируемых антител классов IgM и IgA) совпадает с истинной (репликативнои) активностью инфекци­онного процесса, может носить как ложнопозитивный, так и ложнонегативный (в плане наличия в момент тестирования репли-

--------------------------------------- Глава 18 -------------------------------------------

кативных форм возбудителя) характер и не имеет самостоятельного диагностического значения для назначения этиотропной терапии.

10. Единственным лабораторным критерием назначения,
эффективности проведения и продолжительности (в некоторых
случаях) этиотропной терапии хронических рецидивирующих гер­
петических инфекций и токсоплазмоза в настоящее время являет­
ся определение репликативной активности возбудителя путем об­
наружения фрагментов ДНК в различных биосубстратах одним из
наиболее распространенных методов ДНК-исследований — поли-
меразной цепной реакцией, результаты которой рассматривают
как современный более чувствительный и технически более до­
ступный эквивалент культуральным методам выделения возбуди­
телей.

11. Большое значение для профилактики внутриутробного ин­
фицирования плода имеет преконцепционная подготовка супруже­
ской пары к зачатию, а во время беременности при сексуальных
контактах использовать для профилактики ЗППП презервативы.