Клиническая фармакология противопаркинсонических ЛС

Леводопа+карбидопа

Леводопа+карбидопа (наком) — противопаркинсоническое комбинирован­ное средство, комбинация карбидопы (ингибитор декарбоксилазы аромати­ческих аминокислот) и леводопы (предшественника дофамина).

Фармакодинамикаи механизм действия.Препарат устраняет гипокинезию, ригидность, тремор, дисфагию, слюнотечение. Противопаркинсоническое дей­ствие леводопы обусловлено ее превращением в дофамин непосредственно в ЦНС, что приводит к восполнению дефицита дофамина в ЦНС. Большая часть леводопы превращается в дофамин в периферических тканях, но этот дофа­мин не участвует в противопаркинсоническом эффекте леводопы (не прони­кает в ЦНС) и ответствен за большинство НЛР леводопы. Карбидопа — инги­битор периферической дофа-декарбоксилазы, снижает образование дофамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС. Оптимальное сочетание леводо­пы и карбидопы 4:1 или 10:1.

Недопустимо внезапное прекращение приема леводопы (при резкой отме­не возможно развитие симптомокомплекса, напоминающего злокачественный нейролептический синдром, с мышечной ригидностью, повышением темпе­ратуры тела, отклонениями в психике и повышением содержания КФК в сы­воротке крови). Необходим контроль за пациентами, которым потребовалось внезапно снизить дозу препарата или прервать его прием, особенно если боль­ной принимает антипсихотические средства.

Психические расстройства и болезни центральной нервной системы *■ 553

Фармакокинетика.Данные о фарчакокинетике карбилопы ограничены. Леволопа при приеме внутрь быстро всасывается из желулочно-кишечного тракта. Абсорбция 20—30% лозы, время достижения максимальной концент­рации при приеме внутрь 2 3 ч. Всасывание зависит от скорости эвакуации и рН содержимого желудка. Присутствие пищи в желулке замедляет всасыва-ние. Некоторые аминокислоты пиши moivt конкурировать с леводопой за аб­сорбцию из кишечника и транспорт через гемагозниефалический барьер. В большом количестве содержится в гонкой кишке, печени и почках, голько около 1—3% проникает н головной мозг. 'Г,. 3 ч. Выведение почками, через кишечник 35% в течение 7 ч. Метабол и зируется во всех тканях, в основном путем лекарбоксилирования с образованием лопачииа, который не проникает через гемато:знцефаличеекий барьер. Метаболиты лопамин, норзпинефрин, шинефрин выводятся почками. Около 75% выводится с мочой в виде метабо­литов в течение 8 ч.

Противопоказания. Гиперчувствительность, закрытоугольная глаукома, пе­ченочная и/или почечная недостаточность, сердечная недостаточность, лей­копения. беременность, период лактации, детский возраст (до 12 лет).

НЛР.В начале лечения тошнота, рвота, анорексия. боли в зпигастрии. лисфагия, ульперогенное действие (у предрасположенных пациентов), в от­дельных случаях нарушения ритма, ортостаз ическая гипотензия. В ходе лече­ния у ряда больных могут возникать непроизвольные движения.

Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбонитопения. 11сихические расстрой­ства, бессонница, повышенная возбудимость, депрессия. Тахикардия, .запоры, уве­личение массы таза (при длительном применении), лискинезия. шперкинез.

Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении леводопы с р-алреноетимуляторачи, дитилииом и средствами для ингаляционного нар­коза возможно увеличение риска нарушений сердечного ритма, с грицикли-ческичи антидепрессангачи — уменьшение биолоступноези леводопы, при применении с диазспамом, клозепиноч. фенитоином, клофелиноч, м-холи-ноблокагорачи. аптипсихотичеекими средствами (нейролептиками), произ­водными бут нрофепона. дифенилбугидпииери липа, тиоксантена, фенотиази-на. а также с пирилоксином. папаверином, резерпином возможно ученыиение противопаркинсонического действия, с нрепаратачи лития повышается риск развития диекинезий и галлюцинаций. с чешдлопой — усугубление НЛР,При одновременном применении леводопы с ингибиторами МАО (за исключени­ем ингибиторов МАО-В) возможны нарушения кровообращения (прием ин­гибиторов МАО следует прекратить за 2 нед). Это связано с накоплением под влиянием леводопы допамина и нор&юсналина. инактивацию которых нару­шают ингибигоры МАО. что приводит к развитию возбуждения, повышению АД, тахикардии, покраснению лица и головокружению.

Тригексифениднл(циклодол) холиноблокатор цен трального действия,

Фарчакодкнамнка и механизмдействия. Оказывает центральное и перифе­рическое холиноблокирующее. а также миорелаксируюшее действие.

Уменьшает тремор, в меньшей степени влияет на ригидноегь и брадикине-зию. В связи с периферическим ч-холинолитическим действием уче>1ьшаст слюно- и в меньшей степени потоотделение,

Фармакокинетика. Данных по фармако кинетике этого Л С нет.

554♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 30

Противопоказания.Гиперчувствительность, механические стенозы желудоч­но-кишечного тракта, мегаколон. закрытоугольная глаукома, задержка чочи. гиперплазия прелстательной железы (при наличии оста точной мочи в моче­вом пузыре), беременность (I триместр), отек легких.

НЛР.Головная боль, головокружение, раздражительность. Прел, галлюци­нации. повышенная утомляемость, снижение способности к концентрации внимания, психозы. Эффекты, обусловленные антихолинергической активно­стью.

Взаимодействие с другимиЛС. При совместном применении с Н^гистами-поблокаторачи. производными фенотназина. гршшклическими антндепрес-сантами усиливаются периферические холинолитичеекис зффекты. с хлор-промазином возможно уменьшение его концентрации в плазме.

Пол влиянием резерпина противопаркинсоническое действие тригексифе-нилила уменьшается (истощение резервов дрпамина в ЦНС. активизация хо-линергических нейронов).

Леводопа повышает противонаркииеоничеекую активность григексифени-дина.

Пол влиянием ингибигоров МАО возможно усиление антихолинергичес-кого действия.

Салегилнн

Селегилин - избирательный ингибитор МАО-В.

Фирмам» динамика и механизм действия.Избирательный интибиюр МАО-В. участвующий в метаболизме дофамина и других катехоламинов. Угнетает метаболизм дофамина, его обратный захват на уровне пресинантических окон­чаний. способствуя тем самым повышению его содержания в ядрах экетрали-рамилной системы и других отделах головного мозга.

Однократный прием % mi препарата ингибирует 50% МАО в ЦНС. Период восстановления фермекга 14 дней. В терапевтических дозах не влияет на МАО кишечника и не препятствует растеплению гирамина, попавшего в организм с нищей.

Фарчакокннетнка.Абсорбиия высокая. Максимальная концентрация пос­ле приема внутрь 5 мг 0.033 0.035 mki/мл, время достижения 0,5-2 ч.

Связь с белками плазмы 94%. Активное вещество и его метаболиты хоро­шо проникают через гематоншефалический барьер.

Мстабилизируется в печени.

Выводится преимущественно почками; ХЪ% — через кишечник. Через 48 ч после приема препарата 45% принятой лозы определяется в виде 3 метаболи­тов: \-дееметилселе1Илина (Т,, 2 ч). амфетамина (Т, . 17,7 ч) и метамфетачи-Ш О. з 20.5 ч). После приема 10 мг в течение 7 дней средняя концентрация в сыворотке крови составляет: мегамфетамина 8 нг/мл. амфетамина 3,3 нг/мл. N-десмстилселегилина ниже определяемого уровня.

Противопоказания.Гиперчувствительность, зкеграпирамидные расстройства. прогрессирующая демешшя, психозы, беременность, период лактации, воз­раст до IX лет.

НЛР.Анорекеия. тошнота, запор или диарея, сухость во рту. дисфагия. повышение активности печеночных грансаминаз.

1(сихическис 1«сстроиства и болезни центральной нервной системы О 555

Повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, тревожность. двигательное и психическое возбуждение. бессонница, галлюцинации, диски-не»ии, редко спутанность сознания, психозы.

При лечении больных паркинсонизмом в комбинации с леводопой число и выраженность НЛР леводопы меньше, чем при монотерапии леводопой.

Необходимо соблюдать осторожность у больных сахарным диабетом, по­скольку ингибиторы МАО могут привести к усилению и продлению гипоыи-кемии.

Взаимодействие с другими „1С. Усиливает эффекты леводопы. этанола, уве­личивает вероятность побочных эффектов амантадина.

Повышает эффект (взаимно) симпатомиметиков и препаратов, угнетаю­щих ЦНС.

Несовместим с опиоидными анальгетиками, неспецифическими ингиби-юрами МАО.

В сочетании с флуоксетином повышается риск развития серо юн и нового синдрома с манией, гипергидрозом, лихорадкой и артериальной гипертензией.

Адреномиметики непрямою и смешанного действия увеличивают риск развития артериальной гипертензии.