Клиническая фармакология антидепрессантов

Фармакоднначика и НЛР. Большинство ангидепресангтов угнетют обратный нейрональный захват норазреналина и/или серотонина. К антидепрессантам пер­вого поколения относятся грипиклические антидспрессанты (типичный предета-вигель — амитриптилин). Наряду с высокой активностью. связанной с блокадой обратного захвата норалреналина и/или серотонина в синапсах ЦНС, зга Л С оказывают выраженное сслативное действие и способны влиять на многие веге­тативные процессы. Последнее свойство трипиклических антидепрессантов свя­зано с блокалой м-холинорепепторов (атропиноподобные НЛР) и о-адреноре-пешоров (орюстатическая шпотепзия, тахикардия),

Антидепрессанты второго поколения - избирательные ингибиторы нейро-нальною захвата серотонина ((1).1уоксстин) во многом лишены НЛР. связан­ных с блокадой периферических холино- и адренорепепторов.

Наряду с этим выделяют ингибиторы МАО, коюрые сравнительно редко используются в клинической практике из-за высокого риска НЛР (ортосгати-ческая гипотензия, атропиноподобные эффекты, поражение печени) и неже­лательных взаимодействий с другими ЛС. Выраженность НЛР меньше, а пере­носимость лучше у ингибиторов МАО обратимого и избирательного (ингибируетея только МАО-А) действия (моклобемид).

Кроме вышеперечисленных, к аншдепрессантам относят ряд Л С, не влияю­щих па обратный захват норалренашнаДсротонина и не являющихся иншбитора-ми МАО это так называемые атипичные антидепресеаты (граюлон. чиансерин).

Показания. Депрессивные состояния различного происхождения.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, психомоторное воз­буждение. еудрожные припатки, заболевания печени и почек, стойкая арте-риатьная гипотензия, беременность.

548 * Клиническая фармакология и фармакотерапия -*■ Глава 30

Трициклические антндспрессанты

Фармакодинамика. Наиболее :хрфективны при лечении умеренной и тяже­лой депрессии. Быстро редуцируют расстройства сна у больных депрессией. Эффект этих ЛС развивается не ранее 2-3 нед от начат лечения.

НЛР. Нарушения сердечного ритма и проводимости (особенно при при­менении амитриптилина). судорожные припадки, нарушение функции пече­ни и почек, избыточное седативное действие. М-холиноблокируюшее дей­ствие этих препаратов обусловливает сухость во piv. расстройства аккомодации¹, запоры, задержку мочеиспускания, потливость.

При внезапном прекращении длительного лечения возможно развитие син­дрома отмены.

Взаимодействие с другими ЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО (возможны гиперниретические кризы, судороги, смерть), их следует назначать не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

Амитри птн.1 Щ

Абсорбция высокая. Биолос гупность амитриптилина при введении различ­ными путями 30—60%, его метаболита норгриптилина 46-70%. Связь с белками плазмы 96%. Максимальная конпетраиия 0,04—0,16 мкг/мл. Время достиже­ния максимальной концентрации после приема внутрь 2.0-7,7 ч. При равных дозах максиматьная концентрация при приеме капсул ниже, что обусловливает меньший кардиогоксический эффект. Терапевгические концентрации в крови для амитри 1ггилина ^0—25<3 нг/мл. ;ын портриптилина 50—150 нг/мд. Легко про­ходит (в том числе нортрнптилин) через гистогематические барьеры, включая гемато'шцефашческий и плацентарный барьеры, проникает в грудное молоко.

Метаболизируется в печени (путем дсметилирования, гилрокеилирования. N-окисления) с образованием активных (норгритилин. 10-гилроксиамитрип-тилин) и неактивных метаболитов. Выводится с мочой (главным образом в виде метаболитов) и частично с калом. T_w амитриптилина 10—26 ч, портрип­тилина 18 44 ч.

Тнаыептин (коаксил)

Тианептин — атипичный трициклический антиденрессант.

После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, равномерно распределяется в организме. Связь с белками плазмы около 94%. Легко проникает^- через гистогематические барьеры, вклю­чая гемато'зннефачический.

Метаболизируется в печени путем р-окисления и N-демегидирования.

Выводится почками (8% в неизмененном виде). Т,, 2,5 ч. При почечной недостаточности, а также у пациентов старше 70 лет Т,, увеличивается на 1 ч. При печеночной недостаточности фармакокинетика существенно не меняется (даже при циррозе печени у больных хроническим алкоголизмом).

¹ Аккомодация глаза - приспособление к ясному видению предметов, находящихся на различ­ных расстояниях от глаза.

Психические расстройства и болезни центральной нервной системы о 549

Ичипрамин(имизин, челипрамин)

Абсорбция высокая, биодоступность 50 70%. Время достижения макси-малыюй концентрации 1—2 ч (после приема внутрь) и 30 60 мин (после внут­римышечного введения). Связь с белками плазмы 80 90%. Т.. варьирует от 4 до 24 ч. Равномерно распределяется в тканях. Легко проникает через гисгоге-матические барьеры, включая гсматоэниефалический, и накапливается в го­ловном мозге, почках, печени. Терапевтически активная концентрация в плазме крови 0,05-0,18 мг/л. токсическая 0.7 мг/л, летальная более 1.6 мг/л. Метабо-лизируется в печени с образованием активного метаболита (дезметилимипра-мин). Соотношение между дезметилиминрамином. обладающим выраженной антидепрессивной активностью, и имипрамином в крови состаатяет прибли­зительно 1.5:15. Выводится с мочой 40% в виде неактивных метаболитов. 1-2% в неизмененном виде и около 20% с желчью.

Пипофезин(азафен)

Быстро и нолгго всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоетуп-ность около 80%. время достижения максимальной концентрации 2 ч. Связь с белками плазмы 90%.

Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Т. , 16 ч. Выводится из организма в основном почками.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Фармакодинамика. Эффективныпри лечении депрессий, эффект наступает через 1-2 нед лечения. В отличие от триииклических антидепрессантов не вызывают ортостатической гипотензии, не дают седативного эф<ректа, некар-диотоксичны.

ИЛР.Избыточная селапия и м-холиноблокируюшее дейсгвие у ингибито­ров обратного захвата серотонина выражены меньше, чем у триииклических антилеирессантов. Преиараш этой группы часто вызывают тошноту, рвоту. диспепсию (лозозависимые НЛР).

Могут вызьизать голо1$окружение. головную боль, сонливость или бессон­ницу. При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать ано-рексигенные эффекты (возможно прогрессирующее похудание).

Взаимодействие с другимиЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО, их следует назначать не ранее чем через 2 (для пароксе-тина) - 5 (для флуоксетина) нед после отмены ингибиторов МАО.

Препараты, угнетающие 11НС. повышают риск развития побочных эффек­тов и усиления угнетающего действия на ЦНС.

Флуоксетин(прозак)

Абсорбция высокая, время достижения максимальной концентрации пос­ле приема внутрь 40 мг 6—8 ч, значение максимальной концентрации 15—55 нг/мл. Капсулы и водный раствор препарата биоэквивалентны, прием пищи не атияет на биолоступность.

Связь с белками итазмы 94.5% (включая атьбумин и ос.-гликоиротеин). Объем распределения высокий, легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

Обе энашиомерные формы эквиэффекгивны. но S-флуоксетин выводится медленнее и преобладает над R-формой при равновесной концентрации. В

550 ■> Клиническая фармакология и фармакотерапия * Глава 30

печени лтантиомеры метаболизируются до активного метаболита - норфлу-оксетина. Метаболиты выводятся с мочой (80%) и калом (15%). преимуще­ственно в виле глкжуронилов. Т, флуоксетина I- 4 сут при однократном при­еме и 4—6 сут после достижения равновесной концентрации.

Т,.., норфлуоксетина 4-16 сут в обоих случаях, что вызывает значительную кумуляцию активных форм, медленное достижение их равновесного уровня в плазме и .длительное присутствие в организме после отмены. У больных цир­розом печени Т,, увеличивается в 3-4 раза.

При одновременном применении с препаратами с высоким связыванием с белками, особенно с антикоагулянтами и дигитоксином, возможны повыше­ние концентрации в плазме свободных (несвязанных) фракций этих препара­тов и увеличение риска развития неблагоприятных :.крфсктов.

Пароксегин(паксил)

Абсорбция высокая. Время достижения равновесной концентрации при приеме внутрь 30 мг 7-14 дней, время достижения максимальной концентра­ции 5,2 ч, значение максимальной концентрации 61,7 нг/мл. Т,, 21 ч. Связь с белками шазмы 95%.

При увеличении дозы и/или продолжительности лечения появляется не­линейная зависимость фармакокинетических параметров от дозы.

Метаболизм происходит в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выводится из организма почками 64% {2% в неизмененном виде) и через кишечник 36% (1% в неизмененном виде).