Клиническая фармакология анксиолитиков (транквилизаторов)

К группе транквилизаторов¹ относятся препараты различных фармаколо-шчсских групп: агонисты бензодиазениновых рецепторов (диазепам. феназе-пам). препараты небензодиазепиновой структуры (гидроксизин). кроме того, анксиолитическое действие оказывают некоторые антиденрессанты (амитрип-тилин).

Фармакодинамика и механизм действия.Препаратам чтой группы свойственны:

• анксиолитическое действие (уменьшают эмоциональное напряжение, тре­вогу, страх и беспокойство);

• седативное и у ряда препаратов снотворное действие;

• миорелаксируюшее действие (ошушение вялости, слабость, усталость);

• противосулорожное действие.

Кроме того, некоторые препараты оказывают психостимулирующее дей­ствие (медазепам. оксазепам).

Механизм действия бензодиазепинов связан с усилением ГАМК-ергичес-кого торможения в ЦНС.которое обусловлено взаимодествием нейромедиа-тора у-аминомаслянной кислоты (ГАМК) со специфическими ГАМК-ренеп-торами. ГАМ К является основным тормозным медиатором ЦНС. который выделяется примерно в трети всех синапсов ЦНС. Активация ГАМК-рецепто-ров увеличивает проницаемость клеточных мембран для ионов хлора, тем са­мым стабилизируя потенци&т покоя клеточных мембран. Комплекс ГАМК_Л-ренептор/хлорный канал содержит также модулирующий бензодиазепиновый участок (на поверхности а-субъединииы рецептора). Бензодиазепины, при­соединяясь к ГАМК-реиептору. изменяют его конформацию, благодаря чему увеличиваются аффинность связи ГАМ К с рецептором и проницаемость хлор­ных канатов.

При лечении транквилизаторами следует избегать употребления алкоголя. воздерживаться от деятельности, гребуюшей повышенного внимания и быст­рых физических и психических реакций. Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших лоз транквилизаторов. значительной длительности лечения и у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или ЛС. У пациентов с зависимостью резкое прекращение приема препарата сопровождается синдромом отмены.

Транквилишоры (анкеиолитики) - ЛС. подавляющие патологические страхи, напряжение. беспокойство; применяются, как правило, при невротических расстройствах.

542 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ■*■ Глава 30

Показания. Невротические и тревожные расстройства. нарушения сна, те­рапия алкогольной абстиненции.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, тяжелые нарушения функции печени и почек, беременность, jpyvmoe вскармливание, злоупотреб­ление алкоголем, тяжелая сердечная или дыхательная недостаточность.

НЛР. Лихорадка, сонливость, утомляемость, слабость, нарушение памяти, депрессия, нарушения сна (при дли тельном приеме), нарушения функции пе­чени, недержание или задержка мочи, расстройства пищеварения.

Диазепам (ватиум, реланиум. седуксен)

Фармакодинамика. Обладая умеренной сичпатолитической активностью, может вызывать снижение /VI и расширение коронарных сосудов. Дает выра­женный противосудорожный :крфект.

Оказывает дочозависимое действие на ЦНС: в малых лозах (2—15 mi/cyt) -стимулирующее, в больших (15 м[/сут и выше) седативное. Устойчивый эф­фект [1репарата наблюдается к 2-7-му дню лечения.

На симптоматику психозов практически не влияет, но при абстинентном син­дроме в случаях хронического алкоголизма ослабляе] острое состояние ажита­ции. тремор, негативизм, а также острый алкогольный делирий и галлюцинации.

Фармакокннетика. Абсорбция высокая. После приема внутрь всасывается около 75%, при внутримышечном введении всасывание может быть медлен­ным и непостоянным (зависит от места введения); при введении в дельтовид­ную мышпу адсорбция быстрая и полная. При ректальном введении всасыва­ние быстрое. Биодоступносгь 90%.

Время достижения максимальной концентрации 60 90 мин; равновесная концентрация достигается при постоянном приеме через 12 нед.

Связь с белками плазмы 98%. Метаболизируется в печени 98 -99% до фар-маколо1ически очень активных (десметилдиазепам) и менее активных (тема-;*епам и оксазепам) производных.

Диазепам и его метаболиты проникают через гематоэнцефалический барь­ер и плацентарный барьеры, обнаруживаются в грудном молоке в концентра­циях. соответствующих 0.1 концентрации в плазме крови.

Выводится почками 70% (в виде глюкуронидон). в неизмененном виде 1—2% с калом менее 10%. Выведение двухфазное: за первоначальной фазой быстрого и обширного распределения (Т,, 3 ч) следует продолжительная фаза (Г,. 48 ч).

Т_|/? может увеличиваться у новорожденных (до 30 ч), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 ч) и у больных с печеночно-почечной недоста­точностью (до 4 сут).

При повторном применении накопление диазепама и его активных мета­болитов значительное.

Взаимодействие с другими Л С. Ингибиторы микросомального окисления (в том числе циметидин. оральные контрацептивы, дисульфирам. флуоксетин. изониазид, кегоконазол, метопролол, пропранолол, проиоксифен, вальпрое-вая кислота) увеличивают Т, , и усиливают действие диазепама.

Усиливает угнетающее действие на ЦНС этанола, седативных и антипси­хотических средств, антидепрессантов, анальгетиков, анестезирующих средств, миорелаксантов.

Психические расстройства и болезни центральной нервной системы ♦ 543

Антацилные средства замедляют всасывание лиазепама из желудочно-ки­шечного тракта.

Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Препараты, блокирующие канатьпевую секрецию, могут препятствовать конъ­югации лиазепама в печени, что приводит к увеличению длительности действия.

Ингибиторы МАО. аналептики, психостимуляторы снижают активность лиазепама.

Теофиллин (в низких дозах) может уменьшать или лаже извращать седа-тивное действие.

Медазепам (мезапам. рудотель)

Фармакодинамика. Медазепам - дневное анксиолитическое средство, так как вызывает незначительный снотворный эффект. Оказывает анксиолити­ческое, миорелаксируюшее и противосудорожное действие.

Фармакокинетика. Поеяе приема внутрь быстро всасывается. Абсорбция 49—75%. Время достижения максимальной концентрации 1—2 ч. Связь с бел­ками плазмы 99,8%. Метаболизируется путем гилроксилирования, N-демети-лирования. окисления с образованием активных метаболитов (леемстилмеда-зепам - норлиазепам. диазепам, десметиллиазепам. оксазепам. Выведение метаболитов, связанных с глюкуроновой кислотой, почками (63—85%) и через кишечник (15—37%). Т,, 20-176 ч. В течение 3 14 дней определяются значи­мые концентрации метаболигов в плазме крови (имеют большой Т, ₂).

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает угнетающее действие этанола, нар­котических анальгетиков, средств для наркоза, миорелаксантов, барбитура­тов. снотворных, антидепрессантов.

При одновременном приеме гипотензивных средств центрального действия. р-адреноблокаторов или антикоагулянтов результат взаимодействия непред­сказуем. Ингибиторы микросоматыюго окисления (циметидин) усиливают и удлиняют эффект. Оральные контрацептивы могут задерживать метаболизм медазепама, что повышает интенсивность и длительность его действия.

Оксазепам (помпам, тазепам)

Фармакокинетика. Абсорбция высокая. Связь с белками плазмы 90%. Вре­мя достижения максимальной концентрации составляет 2-3 ч после приема. максимальная концентрация составляет 450 нг/мл посте дозы 30 мг. Г,., 5—II ч. Проникает через гематоэннефалический, плацентарный барьеры, в грудное молоко. Метаболизируется в печени с образованием глюкуронилов, не имею­щих фармакологической активности.

Выводится почками. Равновесная концентрация отмечается через 1-3 дня лечения. Не кумулирует.

Взаимодействие с другими ЛС. Снотворные и противосудорожные препара­ты, этанол, фенотиазины усиливают действие оксазепама.

Ингибиторы МАО и коразол ослабляют действие.

Усиливает действие снотворных, наркотических и противосудорожных препаратов, этанола.

Большие дозы кофеина ослабляют анксиолитическую активность.