Клиническая фармакология анксиолитиков (транквилизаторов)
К группе транквилизаторов1 относятся препараты различных фармаколо-шчсских групп: агонисты бензодиазениновых рецепторов (диазепам. феназе-пам). препараты небензодиазепиновой структуры (гидроксизин). кроме того, анксиолитическое действие оказывают некоторые антиденрессанты (амитрип-тилин).
Фармакодинамика и механизм действия.Препаратам чтой группы свойственны:
• анксиолитическое действие (уменьшают эмоциональное напряжение, тревогу, страх и беспокойство);
• седативное и у ряда препаратов снотворное действие;
• миорелаксируюшее действие (ошушение вялости, слабость, усталость);
• противосулорожное действие.
Кроме того, некоторые препараты оказывают психостимулирующее действие (медазепам. оксазепам).
Механизм действия бензодиазепинов связан с усилением ГАМК-ергичес-кого торможения в ЦНС.которое обусловлено взаимодествием нейромедиа-тора у-аминомаслянной кислоты (ГАМК) со специфическими ГАМК-ренеп-торами. ГАМ К является основным тормозным медиатором ЦНС. который выделяется примерно в трети всех синапсов ЦНС. Активация ГАМК-рецепто-ров увеличивает проницаемость клеточных мембран для ионов хлора, тем самым стабилизируя потенци&т покоя клеточных мембран. Комплекс ГАМКЛ-ренептор/хлорный канал содержит также модулирующий бензодиазепиновый участок (на поверхности а-субъединииы рецептора). Бензодиазепины, присоединяясь к ГАМК-реиептору. изменяют его конформацию, благодаря чему увеличиваются аффинность связи ГАМ К с рецептором и проницаемость хлорных канатов.
При лечении транквилизаторами следует избегать употребления алкоголя. воздерживаться от деятельности, гребуюшей повышенного внимания и быстрых физических и психических реакций. Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших лоз транквилизаторов. значительной длительности лечения и у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или ЛС. У пациентов с зависимостью резкое прекращение приема препарата сопровождается синдромом отмены.
Транквилишоры (анкеиолитики) - ЛС. подавляющие патологические страхи, напряжение. беспокойство; применяются, как правило, при невротических расстройствах.
542 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ■*■ Глава 30
Показания. Невротические и тревожные расстройства. нарушения сна, терапия алкогольной абстиненции.
Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, тяжелые нарушения функции печени и почек, беременность, jpyvmoe вскармливание, злоупотребление алкоголем, тяжелая сердечная или дыхательная недостаточность.
НЛР. Лихорадка, сонливость, утомляемость, слабость, нарушение памяти, депрессия, нарушения сна (при дли тельном приеме), нарушения функции печени, недержание или задержка мочи, расстройства пищеварения.
Диазепам (ватиум, реланиум. седуксен)
Фармакодинамика. Обладая умеренной сичпатолитической активностью, может вызывать снижение /VI и расширение коронарных сосудов. Дает выраженный противосудорожный :крфект.
Оказывает дочозависимое действие на ЦНС: в малых лозах (2—15 mi/cyt) -стимулирующее, в больших (15 м[/сут и выше) седативное. Устойчивый эффект [1репарата наблюдается к 2-7-му дню лечения.
На симптоматику психозов практически не влияет, но при абстинентном синдроме в случаях хронического алкоголизма ослабляе] острое состояние ажитации. тремор, негативизм, а также острый алкогольный делирий и галлюцинации.
Фармакокннетика. Абсорбция высокая. После приема внутрь всасывается около 75%, при внутримышечном введении всасывание может быть медленным и непостоянным (зависит от места введения); при введении в дельтовидную мышпу адсорбция быстрая и полная. При ректальном введении всасывание быстрое. Биодоступносгь 90%.
Время достижения максимальной концентрации 60 90 мин; равновесная концентрация достигается при постоянном приеме через 12 нед.
Связь с белками плазмы 98%. Метаболизируется в печени 98 -99% до фар-маколо1ически очень активных (десметилдиазепам) и менее активных (тема-;*епам и оксазепам) производных.
Диазепам и его метаболиты проникают через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьеры, обнаруживаются в грудном молоке в концентрациях. соответствующих 0.1 концентрации в плазме крови.
Выводится почками 70% (в виде глюкуронидон). в неизмененном виде 1—2% с калом менее 10%. Выведение двухфазное: за первоначальной фазой быстрого и обширного распределения (Т,, 3 ч) следует продолжительная фаза (Г,. 48 ч).
Т|/? может увеличиваться у новорожденных (до 30 ч), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 ч) и у больных с печеночно-почечной недостаточностью (до 4 сут).
При повторном применении накопление диазепама и его активных метаболитов значительное.
Взаимодействие с другими Л С. Ингибиторы микросомального окисления (в том числе циметидин. оральные контрацептивы, дисульфирам. флуоксетин. изониазид, кегоконазол, метопролол, пропранолол, проиоксифен, вальпрое-вая кислота) увеличивают Т, , и усиливают действие диазепама.
Усиливает угнетающее действие на ЦНС этанола, седативных и антипсихотических средств, антидепрессантов, анальгетиков, анестезирующих средств, миорелаксантов.
Психические расстройства и болезни центральной нервной системы ♦ 543
Антацилные средства замедляют всасывание лиазепама из желудочно-кишечного тракта.
Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.
Препараты, блокирующие канатьпевую секрецию, могут препятствовать конъюгации лиазепама в печени, что приводит к увеличению длительности действия.
Ингибиторы МАО. аналептики, психостимуляторы снижают активность лиазепама.
Теофиллин (в низких дозах) может уменьшать или лаже извращать седа-тивное действие.
Медазепам (мезапам. рудотель)
Фармакодинамика. Медазепам - дневное анксиолитическое средство, так как вызывает незначительный снотворный эффект. Оказывает анксиолитическое, миорелаксируюшее и противосудорожное действие.
Фармакокинетика. Поеяе приема внутрь быстро всасывается. Абсорбция 49—75%. Время достижения максимальной концентрации 1—2 ч. Связь с белками плазмы 99,8%. Метаболизируется путем гилроксилирования, N-демети-лирования. окисления с образованием активных метаболитов (леемстилмеда-зепам - норлиазепам. диазепам, десметиллиазепам. оксазепам. Выведение метаболитов, связанных с глюкуроновой кислотой, почками (63—85%) и через кишечник (15—37%). Т,, 20-176 ч. В течение 3 14 дней определяются значимые концентрации метаболигов в плазме крови (имеют большой Т, 2).
Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает угнетающее действие этанола, наркотических анальгетиков, средств для наркоза, миорелаксантов, барбитуратов. снотворных, антидепрессантов.
При одновременном приеме гипотензивных средств центрального действия. р-адреноблокаторов или антикоагулянтов результат взаимодействия непредсказуем. Ингибиторы микросоматыюго окисления (циметидин) усиливают и удлиняют эффект. Оральные контрацептивы могут задерживать метаболизм медазепама, что повышает интенсивность и длительность его действия.
Оксазепам (помпам, тазепам)
Фармакокинетика. Абсорбция высокая. Связь с белками плазмы 90%. Время достижения максимальной концентрации составляет 2-3 ч после приема. максимальная концентрация составляет 450 нг/мл посте дозы 30 мг. Г,., 5—II ч. Проникает через гематоэннефалический, плацентарный барьеры, в грудное молоко. Метаболизируется в печени с образованием глюкуронилов, не имеющих фармакологической активности.
Выводится почками. Равновесная концентрация отмечается через 1-3 дня лечения. Не кумулирует.
Взаимодействие с другими ЛС. Снотворные и противосудорожные препараты, этанол, фенотиазины усиливают действие оксазепама.
Ингибиторы МАО и коразол ослабляют действие.
Усиливает действие снотворных, наркотических и противосудорожных препаратов, этанола.
Большие дозы кофеина ослабляют анксиолитическую активность.
Дата добавления: 2016-03-15; просмотров: 2041;