Дезингибирующие антипсихотнки

Тиоридазин(соиапакс)

Фарчако,динамика. Оказывает антипсихотическое, транквилизирующее, ан-тилепрессивное, протигюзудное и противорвошое, а также симпатолитичес-кое, м-холиноблокируюшее действие. В малых дозах обладает анксиолитичес-ким эффектом; снижает напряженность и тревогу, в более высоких дозах проявляет апгинсихотические (нейролептические) свойства. В средних тера­певтических дозах не вызывает экстрапирамидных нарушений и сонливости.

Фарчакокинетнка.Абсорбция высокая, время достижения максимальной концентрации 1-4 ч после приема внутрь. Метаболизируется в печени с обра­зованием активных метаболитов (мезоридазин и сульфоридазин).

Т,,₂ 6-40 ч. Выводится с мочой, желчью. Мезоридазин фармаколожчески более активен, чем исходное вещество, имеет больший Т. .. меньше связан с белками, свободная концентрация выше, чем тиоридазина.

Взаимодействиес другимиЛС. Синергизм с обшими анестетиками, опиата­ми, барбитуратами, этанолом. атропином.

Хинидин усиливает кардиодепрессивное действие тиоридазина, а эфедрин при одновременном назначении вызывает парадоксальное снижение АД. Сим-патомиметики усиливают аритмогенное действие тиоридазина. Тиоридазин ос­лабляет эффекты лсводопы и амфетамина. Ачитриптилин и антигистаминные препараты повышают антихолинергическуто активность тиоридазина.

Психические расстройства и болезни центральной нервной системы ♦ 539 Атипичные антипсихотические средства

Атипичные антипсихотические средства получили такое название из-за того, что они редко вызывают двигательные нарушения. Основной представитель этой группы — клозапин (азалептин), при его применении практически не возникают экстрапирамидные расстройства, кроме того, он эффективен у боль­ных, резистентных к другим нейролептикам. Последнее обстоятельство в ос­новном и определяет область применения этого препарата. Атипичное дей­ствие клозапина объясняется тем, что в терапевтических дозах он блокирует почти исключительно 0₄-рецепторы лимбической системы и практически не влияет на рецепторы Dj-подтипа. Вместе с тем клозапин оказывает выражен­ное м-холинеблокирующее действие, что также снижает риск развития пар­кинсонизма. Другие ЛС этой группы все же способны вызывать двигательные расстройства, но в меньшей степени, чем классические нейролептики.

Клозапин

Фармакокинетика.Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность 27-60%. Максимальная концентрация в крови определяется через 2,5 ч (1-6 ч), стабильные равновесные концентрации - через 8—10 дней и составляют в среднем 319 нг/мл (102-771 нг/мл). Связь с белками плазмы 95%. Клозапин быстро распределяется в организме инакапливается в парен­химатозных органах (легкие, печень, почки).

Метаболизируется в печени, метаболиты имеют слабую активность либо неактивны, выводятся из организма с мочой (50%) и с желчью (35%). Т_1/г сильно различается, после приема однократной дозы 75 мг составляет 8 ч (4— 12 ч), при приеме 100 мг 2 раза в сутки — 12ч (4—66 ч).

Взаимодействие с другимиЛС. Усиливает эффект седативных и снотворных средств, препаратов для наркоза, наркотических анальгетиков, ингибиторов МАО и гипотензивных препаратов.

В комбинации с бензолиазепинами возможны чрезмерное снижение АД, нарушение сознания, угнетение или остановка дыхания.

Одновременный прием препаратов лития увеличивает нейротоксичность (бред, судороги, экстрапирамидные расстройства).

Ослабляет эффект леводопы и других дофаминомиметиков.

Пентетразол повышает опасность появления судорог.

Нельзя применять совместно с три циклическими антидепрессантами, ан­типсихотическими средствами, средствами, повреждающими клетки крови (пиразолонсодержащие нестероидные противовоспалительные препараты), антидепрессантами, карбамазепином, препаратами золота, тиреостатиками ипротивомалярийными средствами.

Кветиапин(сероквель) Фармакодинамика.Проявляет более высокое сродство к рецепторам серо-тонина (5-НТ₂), чем к рецепторам дофамина D, и D₂ в головном мозге. Обла­дает тропизмом к гистаминовым и с^-адренорецепторам, менее активен по отношению к а₃-адренорецепторам. Не обнаружено сродства к м-холино- и

540 <- Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 30

бензодиазепиновым рецепторам. Не вызывает длительного повышения содер­жания пролактина. Длительность связи с 5-НТ₂- и В₂-рецепторами менее 12 ч,

Фармакокинетика. Абсорбция высокая, прием пищи не влияет на биодос­тупность. Активно метаболизируется в печени с образованием фармакологи­чески неактивных метаболитов. Кветиапин и некоторые его метаболиты ока­зывают слабое ингибирующее действие на ферменты цитохрома Р450, но только в концентрации, в 10—50 раз больше той, которая возникает при обычно используемой дозе (300-450 мг/сут). Т_1/2 7 ч, связь с белками плазмы 83%. Средний клиренс у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. При почечной и печеночной недостаточности кли­ренс уменьшается на 25%. Выведение почками 73%, через кишечник 21%.

Взаимодействие с другими ЛС. Индукторы микросомальных систем печени повышают клиренс кветиапина, ингибиторы микросомальных систем печени снижают его; одновременное назначение кветиапина и антидепрессантов -имипрамина (ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6) не оказывает существенного влияния на его фармакокинетику.

ЛС, угнетающие ЦНС, и алкоголь повышают риск развития НЛР. Тиори-дазин повышает клиренс кветиапина.

Рисперидон

Фармакодинамнка. Оказывает антипсихотическое, седативное, противорвот-ное и гипотермическое действие. Рисперидон — селективный моноаминерги-ческий антагонист с высокой аффинностью к серотонинергическим 5-НТ₂ и дофаминергическим Dj-рецепторам, связывается также с а₁ -адренергически­ми рецепторами и при несколько меньшей аффинности с Н,-гнетам и нерги-ческими и а₂-адренерги ческими рецепторами. Не обладает аффинностью к холинергическим рецепторам.

Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию¹, чем классические нейролептики.

Фармакокинетика. Абсорбция быстрая и полная (пища не влияет на пол­ноту и скорость абсорбции). Время достижения максимальной концентра­ции 1—2 ч. Равновесная концентрация рисперидона в организме большин­ства пациентов достигается в течение 1 дня, а активного метаболита — 9-гидроксирисперидона — 4—5 дней. Концентрации рисперидона в плазме пропорциональны дозе препарата (в пределах терапевтических доз). Быстро распределяется, проникает в ЦНС, грудное молоко. Объем распределения 1—2 л/кг. Связь с белками до 88%.

Метаболизируется подвидом цитохрома Р450 CYP2D6 до активного мета­болита - 9-гидроксирисперидона. Другой путь метаболизма - N-дезалкили-рование, Т_|/2 рисперидона 3 ч, Т_|/3 9-гидроксирисперидона и активной анти-психотической фракции 24 ч.

Выводится с мочой (70%) и с фекалиями (14%).

Препарат медленно выводится у пожилых пациентов и у больных с почеч­ной недостаточностью.

¹ Каталепсия - двигательное расстройство, которое заключается в длительном сохранении боль­ным приданной ему позы, в том числе и нефизиологичной.

I кихнческие расстройства и болезни центральной нервной системы ♦ 541

Взаимодействие с другимиЛС. Снижает эффективность леводопы и других лопамин-агонистов. Фенотиазины. триникдические антиденрессанты и Р_?-ад-реноблокаторы повышают концентрацию респсридона в плазме (не влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции). Флуоксетин может по­вышать концентрацию рисперидона в плазме и в меньшей степени концент­рацию активной антипсихотической фракции. При одновременном приеме карбамазепина и других индукторов печеночных ферментов снижается кон­центрация активной антипсихотической фракции в плазме.