Клиническая фармакология антипсихотических ЛС (нейролептиков)

Фармакодинамика нейролептиков имеет несколько важнейших параметров:

• антипсихотическое действие — способность уменьшать или полностью устранять проявления психоза;

• седативное (затормаживающее) действие;

• депрессогенное действие - способность при длительном применении вызывать специфические (так называемые заторможенные) депрессии;

• экстрапирамидное действие (см. НЛР).
В зависимости от этих параметров выделяют 4 группы нейролептиков:

• седативные нейролептики, т.е. препараты, которые независимо от дозы дают выраженный затормаживающий эффект (хлорпромазин, перициазин);

• препараты с мощным антипсихотическим действием - инцизивные ан-типсихотики (галоперидол, тиопроперазин). При применении этих ЛС в низ­ких дозах преобладает активирующий эффект, а в более высоких дозах они купируют психотическую и маниакальную симптоматику;

• дезингибирующие антипсихотики - препараты, у которых в широком диапазоне доз сохраняется активирующее действие (тиоридазин);

• атипичные антипсихотики (см. ниже).

Действие антипсихотических ЛС основано на блокаде дофаминовых ре-цепторов¹ ЦНС. При передаче нервных импульсов в ЦНС благодаря D₂ под­типу дофаминовых² рецепторов осуществляется пре- и постсинаптическое тор­можение. Выраженность антипсихотического действия нейролептиков прямо пропорциональна их сродству к D₂-дофаминовым рецепторам (при психозах активация этого подвида рецепторов бывает патологически повышенной; прием амфетамина также увеличивает высвобождение дофамина, что проявляется кратковременным возникновением симптомов психоза даже у психически здо­ровых людей). Дофаминовые рецепторы (подтипы D₂, D₃ и D₄) локализованы в основном в лимбической системе³ головного мозга.

D₁-дофаминовые¹ рецепторы участвуют в процессах постсинаптического торможения передачи сигнала в ЦНС. Большинство нейролептиков блокиру-

¹ Существует 5 видов дофаминовых рецепторов. Подобно адренорецепторам, дофаминовые ре­
цепторы относятся к группе транс мембранных рецепторов, действие связано с активацией регу-
ляторных О-протеинов, определяющих активность аденилатциклазы и синтез в клетках цАМФ.
Стимуляция D, и D₅ подтипов дофаминовых рецепторов завершается активацией аденилатцик­
лазы; D_;, D_; и D,, подтипы, напротив, угнетают активность аденилатциклазы.

² Аналогичное действие оказывают D₃ и D, подтипы.

^J Лимбическая система — часть ЦНС, включающая участки коры больших полушарий и тесно связанные с ними подкорковые образования (базальные ядра, часть ядер таламуса, гипоталамус). Нейроны лимбической системы играют большую роль в регуляции сна и бодрствования, эмо­ций, мотиваций и других наиболее общих реакций организма.

534 -*• Клиническая фармакология и фармакотерапия <• Глава 30

ют эти рецепторы, но антипсихотическое действие препарата не зависит от степени блокады рецепторов этого подтипа.

Многим препаратам этой группы свойственны седативное (успокаиваю­щее) действие, обусловленное блокадой адренорецепторов ретикулярной фор­мации ствола головного мозга, и противорвотное действие вследствие блока­ды D₂-дофаминовых рецепторов рвотного центра.

Механизм антипсихотического действия нейролептиков изучен недоста­точно. Так как все антипсихотические средства являются антагонистами до­фамина, считают, что развитие психозов связано с патологической активаци­ей дофаминергической системы, но неоспоримые доказательства этого положения до сих пор не представлены.

Показания.Острые и хронические психозы, синдром психомоторного воз­буждения, маниакальные состояния.

Противопоказания.Индивидуальная непереносимость, агранулоцитоз в анам­незе, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы (для ЛС с холи-ноблокирующими эффектами), паркинсонизм, беременность и кормление грудью.

НЛР.За пределами лимбической системы D₂-дофаминовые рецепторы располагаются в гипофизе² и проводящих путях экстрапирамидной систе­мы³, вследствие чего нейролептики способны вызывать эндокринные нару­шения и двигательные расстройства. Блокада D₂-рецепторов гипофиза при­водит к увеличению синтеза пролактина, что проявляется гинекомастией (увеличение молочных желез у мужчин), галактореей (патологическое исте­чение молока из молочных желез вне связи с кормлением ребенка), наруше­ниями менструального цикла, импотенцией и увеличением массы тела. НЛР, связанные с воздействием нейролептиков на экстрапирамидную систему, проявляются паркинсонизмом⁴ и дискинезией⁵. Многие нейролептики ока­зывают также м-холиноблокирующее (атропиноподобное) действие и могут вызывать сухость во рту, нарушения зрения, затруднение мочеиспускания, запоры. а-Адреноблокирующее действие некоторых нейролептиков может проявляться ортостатической гипотензией. Выраженность НЛР нейролепти­ков варьирует в зависимости от их химического строения (табл. 30.1).