Фармакодинамика наркотических анальгетиков
Механизм действия наркотических анальгетиков связан с их способностью взаимодействовать с опиатными рецепторами. Выделяют несколько типов таких рецепторов: [1, 8, %у а, х>, причем каждый из них может иметь подтипы. Эти рецепторы обнаружены в различных отделах ЦНС, имеющих непосредственное отношение к передаче и анализу болевых сигналов. Высокая плотность опиатных рецепторов выявлена в боковых отделах спинного мозга и головном мозге. Были выделены эндогенные соединения - пептиды с опиато-подобными свойствами, способные воздействовать на специфические рецепторы, они получили название «эндорфины» - эндогенные морфины. Наиболее близок к морфину по фармакологическим характеристикам р-эндорфин. Выделены также короткие пептиды: мет-энкефалин и лей-энкефалин. Содержание этих соединений в различных отделах мозга увеличивается при болевом стрессе. Эндорфины и ЛС из группы наркотических анальгетиков способны оказывать антиноцицептивное действие — заметно повышать порог восприятия боли путем влияния на ц-, |3- и /-рецепторы. Действие этих соединений на нейроны головного и продолговатого мозга выражается в торможении путей передачи болевых сигналов.
Влияние наркотических анальгетиков на эмоциональную сферу связано с воздействием на опиатные рецепторы в лимбических структурах головного мозга.
Ведущий фармакологический эффект наркотических анальгетиков - противоболевое действие.При этом длительно существующая, хроническая боль ослабляется лучше, чем острое болевое ощущение. Не только понижается восприятие болевых ощущений, но и изменяется эмоциональная реакция на боль. Болевые ощущения могут не устраняться полностью, но оцениваются больными как малоактуальные.
Эйфорияразвивается при использовании морфина и других наркотических анальгетиков. Это чувство эмоциональной удовлетворенности, устранение страха, тревоги. Впрочем, у некоторых пациентов после введения морфина возможно развитие дисфории в виде страха, возбуждения, дискомфорта.
Седативное действиедовольно типично для наркотических анальгетиков, в частности для морфина. Оно проявляется сонливостью, снижением двигательной активности, ослаблением концентрации внимания, безразличием. Выполнение мыслительных задач затрудняется. При увеличении дозы наступает глубокий сон.
Влияние на дыханиеу наркотических анальгетиков проявляется его угнетением. Это действие препаратов связано как с прямым тормозящим воздействием на дыхательный центр, так и со снижением чувствительности его нейронов к повышению концентрации углекислого газа в крови. Высокое
Фармакотерапия болевого синдрома и наркоз ♦ 507
содержание двуокиси углерода поддерживает компенсаторное обеспечение функции дыхания, что особенно важно, например, при введении высоких доз морфина. Оксигенотерапия в этой ситуации устраняет стимулирующее действие двуокиси углерода, что даже может вызвать апноэ1.
Умеренное снижение функции дыхания при введении терапевтических доз наркотических анальгетиков вполне компенсируется у большинства пациентов. Однако у больных с патологией органов дыхания, хронической сердечной недостаточностью, повышенным внутричерепным давлением возможно развитие тяжелой дыхательной недостаточности.
Влияние на кашлевой центр- хорошо известное свойство наркотических анальгетиков. Морфин, кодеин и некоторые другие препараты этой группы угнетают кашлевой рефлекс. Однако подавление кашля может способствовать накоплению бронхиального секрета и приводить к развитию или усугублению бронхиальной обструкции.
Влияние на рвотный центрсвязано с воздействием наркотических анальгетиков на хеморецепторную триггерную зону дна IV желудочка головного мозга. В связи с этим при введении морфина и его аналогов возможны тошнота и рвота. Впрочем, при наращивании дозы эти препараты, наоборот, могут угнетать рвотный центр.
Влияние на глазв виде сужения зрачка (миоз) свойственно всем агонистам опиатных рецепторов. Миоз связан с влиянием наркотических анальгетиков на ядра IIIпары черепных нервов. Толерантность к миозу практически не развивается. При интоксикации морфином зрачки резко сужаются, становятся точечными и не реагируют на свет.
Морфин оказывает стимулирующее влияние на ядра блуждающего нерва. Всвязи с этим может развиваться брадикардия.
Ряд наркотических анальгетиков повышают рефлекторную возбудимость моторных нейронов спинного мозга, а это приводит к повышению тонуса скелетной мускулатуры. Ригидность дыхательных мышц может ухудшить дыхательную функцию. Влияние на скелетную мускулатуру наиболее выражено у фентанила.
Морфин повышает тонус гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта.Развивается спазм гладкомышечных сфинктеров, замедляется и ослабляется перистальтика. В итоге замедляется продвижение содержимого кишечника, повышается реабсорбция воды, нарастает плотность каловых масс, поэтому при применении наркотических анальгетиков запоры - весьма частое явление. Спазм сфинктера Одди2 вызывает резкое повышение давления в желчном пузыре. Нарушение оттока желчи и панкреатического секрета приводит к повышению уровня амилазы и липазы в плазме крови.
Аналогичным образом повышается тонус мочевых путей. Это может привести к острой задержке мочи у больных с гиперплазией предстательной железы. Ухудшается состояние пациентов с мочекаменной болезнью. Кроме того,
1 Апноэ — кратковременная остановка дыхания (10 с и более) вследствие периодической обструк
ции верхних дыхательных путей или при угнетении дыхательного центра головного мозга.
2 Сфинктер Один — круговой мышечный жом, регулирующий поступление желчи из желчного
пузыря в двенадцатиперстную кишку.
508 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 29
в связи с усилением образования антидиуретического гормона и уменьшением почечного кровотока наркотические анальгетики могут снижать диурез.
Хорошо известна способность наркотических анальгетиков увеличивать продолжительность родов. Полагают, что это связано как с центральным действием, так и с влиянием препаратов на гладкую мускулатуру матки.
Большинство наркотических анальгетиков в терапевтических дозах существенно не влияют на сердечный ритм и АД. Однако при введении морфина возможна умеренная брадикардия. В связи с повышением высвобождения ги-стамина могут расширяться сосуды. Способность морфина понижать АД следует учитывать у больных с гиповолемией.
Расширение сосудов кожи проявляется ее покраснением. Возможно появление зуда (из-за действия гистамина), потливости.
Толерантность к наркотическим анальгетикамразвивается при повторном введении препаратов в терапевтических дозах. Эффективность постепенно снижается, и для достижения прежнего результата приходится вводить все более высокие дозы. Сравнительно быстро формируется толерантность к аналь-гетическому, эйфоризирующему, противокашлевому действию препаратов, атакже к их угнетающему влиянию на дыхание.
Фармакокинетика наркотических анальгетиков.Наркотические анальгетики — алкалоиды опия (морфин и кодеин) сравнительно хорошо всасываются. При первом прохождении через печень препараты подвергаются метаболизму с образованием глюкуронидов. В связи с этим биологическая доступность при приеме внутрь может быть сравнительно низкой, Пресистемный метаболизм менее всего выражен у кодеина благодаря метильной группе в его структуре. Биодоступность морфина при приеме внутрь составляет 20%. Естественно, что при заболеваниях печени, в частности при циррозе, пресистемный метаболизм морфина нарушается.
Опиаты довольно слабо связываются с белками плазмы крови: морфин на 35%, кодеин всего на 7%. Морфин и кодеин сравнительно быстро распределяются из системного кровотока и поступают в ткани, имеющие хорошее кровоснабжение. Наибольшие концентрации отмечаются в легких, печени, почках. Значительное количество этих веществ может накапливаться в скелетной мускулатуре. Они хорошо проходят через плацентарный барьер и выделяются с материнским молоком.
Морфин— агонист опиатных рецепторов с преимущественным воздействием на ц-рецепторы, Препарат обладает выраженным антиноцицептивным и противошоковым действием, возбуждает центр блуждающего нерва, повышает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов (в том числе сфинктеров желчевыводящих путей, бронхов, мочевого пузыря). Препарат ослабляет перистальтику ЖКТ, угнетает дыхательный центр. Эффект при подкожном введении препарата развивается через 10-15 мин и продолжается 3-5 ч. Пролонгированная форма морфина (морфилонг) при внутримышечном введении может оказывать противоболевое действие до 22—24 ч.
Омнопон— смесь хлористоводородных солей алкалоидов опия. Содержит до 50% морфина. Кроме того, в состав входят кодеин, наркотин, папаверина гидрохлорид. Препарат обладает анальгезирующим и спазмолитическим действием.
Промедол- синтетический препарат, по анальгетическому действию в 2— 4 раза слабее морфина. Расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов, однако повышает тонус и усиливает сокращения матки. Слабее, чем морфин, угнетает дыхательный центр, не вызывает рвоты.
Просвдол- наркотический анальгетик, по свойствам близкий к промедо-лу. Длительность анальгетического действия при приеме внутрь 4—6 ч, при парентеральном введении — 1,5—6 ч.
Фентанилпо анальгетической активности в 100 раз превосходит морфин. Обладает коротким действием. Эффект развивается через 2-3 мин после внутривенного введения и продолжается 20—30 мин. Угнетает дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, на АД не влияет. Вызывает мышечную ригидность. Применяется в сочетании с дроперидолом для нейролептаналь-гезии.
Бупренорфин(сангезик) относится к частичным агонистам опиатных рецепторов. Эффективно влияет на |j,- и х-рецепторы. Превосходит по выраженности противоболевого действия морфин. Обладает более продолжительным эффектом. Вместе с тем слабее угнетает дыхание. Менее опасен, чем морфин, в плане развития лекарственной зависимости. Сублингвальные таблетки буп-ренорфина могут применяться в экстремальной медицине при оказании неотложной помощи большому количеству пораженных. При внутривенном введении эффект формируется через 15 мин, а после внутримышечного или сублингвального введения - через 30 мин. Препарат оказывает длительное обезболивающее действие 6-8 ч.
Бугорфанол(морадол) относится к агонистам-антагонистам опиатных рецепторов (стимулирует к- и блокирует ц-рецепторы). По анальгетической активности превосходит морфин, по сравнению с которым в меньшей степени угнетает дыхание и реже вызывает лекарственную зависимость. Не оказывает влияния на моторику ЖКТ и тонус сфинктеров. Повышает системное АД и давление в легочной артерии. Эффект развивается через 10—15 мин после внутримышечного введения. Продолжительность действия 3-4 ч.
Трамадол- наркотический анальгетик со смешанным механизмом действия. Активирует опиатные \х-, к- и р-рецепторы, обладает анальгетическим эффектом. В терапевтических дозах не влияет на моторику кишечника и дыхание. Анальгетическое действие развивается через 15-30 мин после введения и продолжается 3-5 ч.
Морфинподвергается метаболизму в печени с образованием парных соединений с глюкуроновой кислотой. Уже через 20 мин после введения морфина в крови обнаруживаются его глюкурониды. Конъюгированные метаболиты морфина включают в себя фармакологически активную форму морфин-6-глю-куронид. Только 5% введенной дозы инактивируется N-деметилированием в норморфин. Глюкурониды активно выводятся почками - 75% введенной дозы за 24 ч. Около 10% препарата выводится с мочой после клубочковой фильтрации в неизмененном виде. Следы морфина в моче можно обнаружить в течение 48 ч, хотя 90% дозы экскретируется в 1-е сутки. При нарушении выделительной функции почек активные метаболиты морфина могут накапливаться в организме, что усиливает и пролонгирует его действие. Часть препарата вовлекается в гепатокишечную рециркуляцию.
510 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 29
Кодеинчастично (10% введенной дозы) превращается в морфин в ходе метаболизма в печени. Кроме того, образуются и неактивные метаболиты, которые выводятся почками.
Промедолотличается сравнительно хорошей биодоступностью, поэтому его анальгетический эффект при приеме внутрь всего в 1,5—2 раза ниже, чем при парентеральном введении. До 40% препарата связывается с белками плазмы. Незначительное количество препарата выводится почками в неизмененном виде. Большая часть подвергается метаболизму в печени путем гидролиза с последующей конъюгацией.
Фентанилимеет сравнительно малый Т1/2 - 2-4 ч. Препарат быстро перераспределяется из крови и мозга в мышечную и жировую ткани, поэтому его эффект весьма кратковремен. С белками плазмы связывается до 79% препарата. Биотрансформация происходит в печени путем N-дезалкилирования и гид-роксилирования. Несмотря на кратковременность действия, фентанил довольно медленно выводится из организма. За 3—4 сут с мочой выводится около 67% введенного препарата.
Буторфанолбыстро проникает из места внутримышечного введения в системный кровоток. Наиболее высокая концентрация препарата в крови достигается через 20-40 мин после инъекции. Подвергается метаболизму в печени, с мочой в виде метаболитов выводится 70—80% введенной дозы, в неизмененном виде — только 5%. Препарат проникает в грудное молоко. Т1/2 буторфано-ла у лиц среднего возраста 4,7 ч, а у пожилых пациентов 6,6 ч. При нарушении выделительной функции почек Т1/2 увеличивается до 10 ч.
Трамадолпри приеме внутрь хорошо всасывается (до 90% введенного количества). Биодоступность около 70%, имеет тенденцию к увеличению при повторных приемах препарата. При использовании ректальных свечей биодоступность несколько выше - 80%. С белками плазмы крови трамадол связывается сравнительно слабо (около 20%). Препарат быстро и хорошо проникает в органы и ткани, проходит через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. В печени трамадол подвергается биотрансформации путем демети-лирования и конъюгации. При этом из 11 образующихся метаболитов только один обладает активностью. С мочой выводится около 90% введенного препарата, преимущественно в виде метаболитов, с калом —10%.
Просидолхорошо всасывается при приеме внутрь, связь с белками плазмы около 40%, подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится преимущественно почками как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. При внутримышечном введении эффект развивается через 15-30 мин, длится до 4 ч.
Фармакокинетика наркотических анальгетиков определяет различную продолжительность их анальгетического действия. Это необходимо учитывать при проведении аналгезии (табл. 29.1).
Основные показания и клиннко-фармакологические подходы к выбору наркотических анальгетиков.Наркотические анальгетики, в частности морфин, находят широкое применение для устранения интенсивной и постоянной боли при инфаркте миокарда, переломах костей, ожогах.
Наркотические анальгетики используют для премедикации и потенцирования эффекта средств для наркоза. Морфин можно применять для эпиду-
Фармакотерапия болевого синдрома и наркоз
Таблица 29.1. Длительность обезболивающего эффекта наркотических анальгетиков
Препарат | Продолжительность аналгезии, ч |
Морфин | 4-5 |
Промедол | 2-4 |
Фентанил | 0,5 |
Кодеин | 3-4 |
Пентазоцин | 3-4 |
Бупренорфин | 6-8 |
Буторфанол | 3-4 |
Просидол | 3-6 |
ральной анестезии. При введении наркотического анальгетика в эпидуральное пространство обезболивание сегментарное, системные НЛР сравнительно редки. Для эпидуральной анестезии можно также использовать фентанил. В отличие от морфина и ряда других препаратов этой группы фентанил хорошо растворяется в липидах и имеет низкую гидрофильность. Он активно проникает через тканевые барьеры, воздействует на желатинозную субстанцию спинного мозга, нарушая проведение болевых импульсов. В связи с низкой гидрофиль-ностью фентанил не накапливается в спинномозговой жидкости и поэтому меньше угнетает центр дыхания.
Наркотические анальгетики применяют для уменьшения болей и в послеоперационном периоде. Для этих целей чаше используют промедол, поскольку морфин в этой ситуации может угнетать дыхание, вызывать задержку мочи и запоры.
Некоторые препараты, в частности промедол, находят применение для обезболивания родов. Морфин для этого непригоден из-за опасности угнетения дыхания у новорожденного.
При печеночной и почечной коликах морфин обычно не назначают, так как он усиливает спазм гладкой мускулатуры. Не показан морфин и в послеоперационном периоде при операциях на желчных путях, поскольку из-за спазма сфинктера Одди пассаж желчи может нарушаться, повышается вероятность развития панкреатита. Впрочем, для купирования печеночной и почечной колик можно применить промедол или омнопон. Последний содержит в своем составе папаверин, который способствует расслаблению гладких мышц желчных и мочевых путей.
Большое значение имеет применение наркотических анальгетиков для предупреждения болевого шока при травмах. Однако при подозрении на повреждение органов брюшной полости введение этих препаратов противопоказано из-за затруднения диагностики в дальнейшем.
Морфин находит применение в неотложной терапии острой левожелудоч-ковой сердечной недостаточности (отека легких). Его терапевтическое действие объясняется снижением возбуждения и подавлением патологической одышки (гипервентиляции).
Используют и противокашлевое действие наркотических анальгетиков. Обычно для этих целей применяют кодеин. Однако при обильной вязкой мок-
512 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 29
роте эти препараты, подавляя кашлевой рефлекс, могут нарушать бронхиальную проходимость и усиливать бронхообструкцию.
Опиоидные анальгетики могут купировать диарею любого происхождения, хотя сегодня для этих целей используют иные препараты, например лоперамид.
Наркотические анальгетики необходимы для паллиативной (симптоматической) терапии у неоперабельных больных со злокачественными опухолями. В этой ситуации пренебрегают проблемами толерантности и зависимости, стремясь к максимальному облегчению страданий обреченного больного.
В России успешно применяется схема терапии хронического болевого синдрома, предложенная МНИОИ им. П.А. Герцена (1993):
• при слабой боли рекомендуется ненаркотический анальгетик в сочетании со вспомогательными средствами;
• при умеренной боли назначают трамадол и по показаниям адъювантные препараты;
• при сильной боли применяют бупренорфин внутримышечно или внутривенно в сочетании со вспомогательными средствами. Удобны для использования сублингвальные таблетки по 0,2-0,4 мг, которые дают каждые 6-8 ч.
Наряду с трамадолом и бупренорфином в альтернативную схему паллиативной терапии можно включать и другие синтетические опиаты и опиоиды, например просидол. Довольно удобны для применения защечные таблетки этого препарата. При их использовании эффект развивается через 1 0 — 3 0 мин, длительность аналгезии 3-6 ч. Просидол целесообразно использовать при недостаточной эффективности трамадола как промежуточное средство между трамадолом и бупренорфином. Препарат можно применять достаточно длительно при условии постепенного повышения дозы. При плохой переносимости основных наркотических анальгетиков можно использовать буторфанола тартрат (морадол, стадол). После подкожного введения препарата эффект развивается через 20-30 мин и продолжается в течение 3—4 ч.
При паллиативной терапии упор делают на применение длительно действующих анальгетиков, например морфилонга - раствора для внутримышечного введения.
Неинвазивное введение наркотических анальгетиков.В последние годы в связи с появлением новых лекарственных форм морфина и других наркотических анальгетиков отдают предпочтение неинвазивным методам введения препаратов, пролонгированным формам кодеина и морфина. При умеренной боли рекомендуется DHC континус (дигидрокодеина тартрат - таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества).
При сильной боли можно использовать МСТ континус (морфина сульфат — таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества).
Хороший обезболивающий эффект дает трансдермальная терапевтическая система Дюрогезик, которая представляет собой пластырь, содержащий фен-танил. После его аппликации достигается аналгезия длительностью до 72 ч. У больных, которые раньше не принимали наркотические анальгетики, терапию начинают с наименьшей дозы - 25 мкг/ч. При переходе от других наркотических анальгетиков к Дюрогезику необходимо подсчитать предшествовавшую суточную потребность в анальгетике (табл. 29.2).
Фармакотерапия болевого синдрома и наркоз ♦ 513
Таблица 29.2. Эквивалентные обезболивающие дозы наркотических анальгетиков
flpenapai | Доза при виуфн мышечном введении, мг | Доза при приеме внутрь, мг |
Морфин | ||
Омнопон | - | |
Промедол | ||
Кодеин | 2(Х) | |
Бупряюрфнн | 0,3 | 0,8 (сублингвалыю) |
Трамадол | НЮ |
После первой аппликации Дюрогезика концентрация фенгганила в плазме крови нарастает постепенно в течение первых 12 18 ч, поэтому больному могут потребоваться анальгетики короткого действия. Если на 2-й или 3-й день после аппликации начальной дозы препарата больной продолжает нуждаться в дополнительном введении других противоболевых препаратов, то через 72 ч дозу следует увеличить на 25 мкг/ч. При необходимости подбор дозы продолжают с интервалом 72 ч.
В случае прекращения приема Дюрогезика следует помнить, что содержание фентанила в организме снижается постепенно, на 50% за 17 ч. В связи с этим переход к другим опиоидам должен быть осторожным, с постепенным повышением их дозы.
Использованные транедермальные терапевтические системы необходимо вернуть лечащему врачу для уничтожения в установленном порядке.
НЛР наркотических анальгетиков.Основные НЛР наркотических анальгетиков связаны с их фармакологическими свойствами. Следует иметь в виду способность препаратов угнетать дыхание.При введении морфина в герапев-тических дозах некоторое урежение дыхания компенсируется его углублением, поэтому объем легочной вентиляции обычно не снижается. Однако при увеличении дозы этот эффект представляа опасность для пациентов в связи с возможным развитием апноэ. Особенно это касается пожилых больных и детей первых лет жизни. К действию опиатов повышенно чувствительны больные гипотиреозом и болезнью Адтисона1.
У пациентов с ХОБЛ, эмфиземой легких, деформациями грудной клетки также легко развивается дыхательная недостаточность. Угнетение дыхания. подавление кашлевого рефлекса, а иногда и развитие бронхоспазма представляют особенную опасность при применении наркотических анатыетиков у больных бронхи&тыюй астмой.
При использовании наркотических анальгетиков для обезболивания родов возможно угнетение дыхания новорожденного. В этих случаях отдают предпочтение иромедолу. Обычно этот препарат не влияет на новорожтенного, хотя при патологии беременности, недоношенности, асфиксии в родах в сочетании с некоторыми другими ЛС также возможно угнетение дыхания у младенца.
Болезнь Адлисона снижение продукции юрмонов коркового слоя надпочечников.
514 «■ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 29
Прием наркотических анальгетиков, особенно морфина, приводит к развитию запора, что особенно нежелательно в послеоперационном периоде, а также у онкологических больных, получающих паллиативную терапию. Запоры - стабильно сохраняющееся побочное действие морфина и кодеина независимо от длительности их применения. У ряда пациентов бывает рвота, требующая применения противорвотных средств, например метоклопрамида. Противорвотные препараты можно отменить через 2 нед, поскольку наступает резистентность к рвотному действию морфина.
Наркотические анальгетики способны повышать внутричерепное давление, в связи с чем возникает выраженная головная боль.
Повторные введения наркотических анальгетиков приводят к развитию толерантности. Клиническую значимость она приобретает обычно через 2—3 нед ежедневного применения терапевтических доз. Толерантность быстрее формируется при частом применении больших доз и имеет перекрестный характер. При ослаблении действия, например, промедола будет снижена эффективность и морфина, и других препаратов. Впрочем, при использовании препаратов из группы агонистов-антагонистов толерантность меньше. Кроме того, не отмечается перекрестной толерантности к агонистам и агонистам-антагонистам опиатных рецепторов.
Лекарственная зависимость. Повторное использование наркотических анальгетиков приводит к развитию лекарственной зависимости. Скорость ее формирования и выраженность неодинаковы при применении различных препаратов. На первых этапах зависимость психическая. Причиной ее формирования являются эйфория и седативный эффект. Постепенно развивается физическая зависимость с возникновением синдрома отмены (абстинентного синдрома) при прекращении введения наркотических анальгетиков. Интенсивность абстиненции зависит от того, какой препарат использовали. Наиболее выражен синдром отмены при использовании морфина (или героина у наркоманов). В первые 6— 10 ч после лишения препарата постепенно нарастают тревога, беспокойство, агрессивность. Затем появляются зевота, обильное потоотделение, слезотечение и насморк. Все эти проявления усиливаются в первые 24 ч. Затем у больного расширяются зрачки, появляется «гусиная кожа», возникают болезненные судороги икроножных мышц и мышц живота, развиваются понос, рвота. Повышаются АД и температура тела, достигая максимума на 3 — 4 - й день. Субъективные ощущения крайне тяжелые и достигают пика через 2-3 дня после лишения наркотического анальгетика, постепенно ослабевая к 5-10-му дню.
Синдром отмены при использовании агонистов-антагонистов менее выражен. У больных отмечают тревожность, беспокойство, потерю аппетита, тахикардию, повышение температуры тела, озноб, спазмы гладкой мускулатуры органов брюшной полости.
Острый синдром отмены можно наблюдать на фоне регулярного приема опиоидных агонистов при введении антагониста (налоксон) либо агониста-антагониста.
Абстинентный синдром бывает у младенцев, рожденных женщинами-наркоманками. В первые часы после рождения у новорожденного развиваются обильная потливость, учащение дыхания с возможным возникновением гипервентиляционного синдрома, нарушение сна, неэмоциональный крик с вы-
Фармакотерапия болевого синдрома и наркоз -0* 515
сокочастотными компонентами, тремор, гипервозбудимость, судороги, рвота, диарея, заложенность носа, чиханье, субфебрилъная и фебрильная температура тела. Выраженная абстиненция может вести к нарушению адаптации новорожденного, возможны нарушения дыхания и даже внезапная смерть.
При тяжелом абстинентном синдроме у новорожденного его приходится корректировать с помощью медикаментов. Обычно рекомендуется использовать фенобарбитал в суточной дозе 6-9 мг/кг, разделенной на 3 приема, в течение 2 нед с уменьшением дозы после устранения признаков гипервозбудимости. При судорогах необходима гораздо большая доза фенобарбитала.
Острое отравление наркотическими анальгетикамивозможно при случайном приеме этих препаратов или их структурных аналогов. В последние годы особенно часто приходится сталкиваться с отравлением опиатами у наркоманов. Особенно высока вероятность тяжелого отравления при использовании наркоманами синтетических фентанилов.
Основные проявления интоксикации наркотическими анальгетиками — угнетение функции большинства отделов ЦНС. Наибольшую значимость имеет угнетение дыхания, которое определяет тяжесть интоксикации и развитие других симптомов. Наблюдается выраженное снижение числа дыханий с появлением периодов апноэ (дыхание Чейна-Стокса). Дыхание становится поверхностным. Развиваются гипоксемия, гипоксия и ацидоз. Повышение содержания углекислоты в крови ведет к расширению сосудов мозга, что в свою очередь способствует повышению внутричерепного давления. В тяжелых случаях развивается отек мозга. При длительной гипоксии к дыхательному ацидозу присоединяется метаболический, нарушается водно-электролитный баланс. Возможно развитие отека легких - это достаточно частое осложнение тяжелых отравлений опиатами.
Мочеиспускание и дефекация задержаны. В связи с высвобождением гис-тамина могут наблюдаться гиперемия лица, кожный зуд. Важный диагностический признак интоксикации морфином и его аналогами - выраженный миоз и отсутствие реакции зрачков на свет. При прогрессировании гипоксии мозга зрачки расширяются. Температура тела сначала повышается, а затем наблюдается гипотермия.
Наряду с выраженным угнетением ЦНС в виде сопора и комы могут развиваться признаки энцефалопатии с гиперкинезами и судорогами. Последние обычно предшествуют коматозному состоянию.
В диагностике отравления наркотическими анальгетиками значительную помощь может оказать определение этих соединений в биологических жидкостях. Однако наиболее важным дифференциально-диагностическим признаком является реакция больного на налоксон. Введение этого препарата выполняет и лечебную функцию.
Налоксон- конкурентный антагонист опиатных рецепторов. Внутривенное введение препарата быстро устраняет угнетение дыхания, восстанавливает сознание. Поскольку налоксон — конкурентный антагонист, при отравлении большими дозами опиатов требуются и большие количества налоксона, обычно 0,4-2 мг. Следует помнить, что налоксон достаточно быстро выводится из организма. Т1/2 30-80 мин, поэтому при отравлении наркотическими анальгетиками длительного действия его нужно вводить повторно.
516 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия •*■ Глава 29
Для борьбы с передозировкой наркотических анальгетиков можно применить антагонист опиатов налтрексон. Н а л о р ф и н— агонист-антагонист наркотических анальгетиков в настоящее время не используют.
Морфин поступает из крови в желудочно-кишечный тракт, поэтому при лечении таких отравлений необходимы повторное введение сорбентов и промывание желудка.
Взаимодействие с другими ЛС.Наркотические анальгетики комбинируют с другими ЛС для усиления обезболивающего действия, наиболее часто с нейролептическими средствами. Сочетание фентанила и дроперидола носит название «таламонал» (1 мл таламонала содержит 2 , 5 мг дроперидола и 0 , 0 5 мг фентанила) и применяется для нейролептаналгезии.
Для премедикации применяют сочетание промедола и дроперидола.
Анальгетический эффект наркотических анальгетиков могут усиливать бен-зодиазепиновые транквилизаторы. Комбинированное введение транквилизаторов и анальгетиков получило название атаралгезии. Из транквилизаторов обычно используют диазепам, а из анальгетиков — фентанил. Для премедика-ции и обезболивания в послеоперационном периоде находит применение сочетание промедола и диазепама.
В последние годы обнаружено потенцирующее действие трициклических антидепрессантов в отношении противоболевого эффекта анальгетиков. Сочетание промедола с амитриптилином или имипрамином обеспечивает устранение боли в послеоперационном периоде на 9-12 ч. Показана хорошая эффективность комбинации фентанила с трициклическими антидепрессантами у больных с длительным болевым синдромом при инфаркте миокарда. Важно, что гемодинамические расстройства при антидепраналгезии наблюдаются у таких пациентов реже, чем при нейролептаналгезии.
Эффективность опиоидов можно блокировать введением антагонистов (налоксон). Антагонисты ослабляют все эффекты наркотических анальгетиков, в том числе угнетающее влияние на дыхательный центр и противоболевое действие.
Дата добавления: 2016-03-15; просмотров: 4800;