Производные имидазола

Фармакодинамика.Препараты этой группы подавляют синтез тиреоидных гормонов, ингибируя йодидпероксидазу - фермент, принимающий участие в их синтезе. Наиболее распространены мерказолил(метимазол, тиамазол) и пропилтиоурацил(пропидил).

Мерказолил имеет относительную терапевтическую активность 10—50, дли­тельность действия 24 ч и более, Т_1/2 4-6 ч, пропилтиоурацил — соответствен­но 1 , 12-24 ч и 1-2 ч.

Тремор — дрожание.

500 <• Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 28

Фармакокинетика.При приеме внутрь мерказолил быстро абсорбируется в кишечнике (20-30 мин); до 70% препарата экскретируется с мочой в метабо-лизированном виде в течение 48 ч. Среди метаболитов есть карбимазол. Необ­ходим индивидуальный подбор дозы под еженедельным, а в дальнейшем еже­месячным контролем уровня лейкоцитов крови. Терапию уместно сочетать с назначением р-адреноблокаторов, которые ослабляют симптомы заболевания. По мере уменьшения симптоматики (через 2-3 нед) р-адреноблокаторы по­степенно отменяют, а дозу мерказолила также постепенно снижают до под­держивающей. Поддерживаюшую дозу больной должен принимать не менее 1¹/₂ года (дети - не менее 2 лет). Ранняя отмена препарата при только начав­шейся ремиссии неизбежно приведет к рецидиву тиреотоксикоза.

Мерказолил, как правило, назначают 3 — 4 раза в день, но возможен и од­нократный прием препарата, поскольку в щитовидной железе стабильная кон­центрация препарата сохраняется более 1 сут.

По достижении эутиреодного состояния (нормализация уровня ТТТ) на­значают заместительную терапию L-тироксином, который также принимают на протяжении 1 ¹/₂ лет. Длительная терапия одновременно мерказолилом и L-тироксином известна как схема "блокируй и замешай". Мерказолил в дан­ном случае блокирует секрецию тиреоидных гормонов, а L-тироксин поддер­живает эутиреоидное состояние (при монотерапии мерказолилом развивается медикаментозный гипотиреоз), предотвращая, таким образом, возможный зо-богенный эффект мерказолила. Частота рецидивов после медикаментозного лечения составляет около 40%.

НЛР.Обычно мерказолил переносится хорошо, осложнения наблюдаются редко. Это лейкопения, гранулоцитопения, токсико-аллергические реакции (кожные высыпания, тошнота, рвота), медикаментозный гипотиреоз. Разви­тие выраженных осложнений требует временной отмены препарата. Тяжелы­ми, но редкими (менее 1% случаев) осложнениями терапии тионамидами мо­гут быть агранулоцитоз, васкулиты, холестатическая желтуха, тромбоцитопения. В 1-5% случаев встречаются сыпь, зуд, крапивница, транзиторная гранулоци-топения, артралгии.

Взаимодействие с д р у г и м и ЛС.Больным, принимающим мерказолил, про­тивопоказаны ЛС, угнетающие лейкопоэз (амидопирин, сульфаниламиды). Комбинированная терапия с β-адреноблокаторами ускоряет наступление ре­миссии. β-Адреноблокаторы тормозят симпатомиметический эффект избытка тиреоидных гормонов и уменьшают трансформацию Т₄ в биологически актив­ный Т_3. β-Адреноблокаторы противопоказаны при выраженной сердечной не­достаточности на фоне тиреотоксикоза.

Радиоактивный йод

¹³¹I применяют для лечения тиреотоксикоза более 40 лет. Чтобы лечение было успешным, доза излучения ¹³¹I, поглощенного тканью железы, должна составлять 30-40 Гр. Для создания этой дозы больному нужно ввести ¹³¹I в таком количестве, чтобы на 1 г массы железы пришлось 2,2-3 МБк ¹³¹I. Для расчета общего количества ¹³¹I определяют поглощение радиоактивного йода щитовидной железой за 24 ч и оценивают массу железы (по таблицам или по

Болезни щитовидной железы 4- 501

данным сцинтиграфии). Необходимое количество ¹³¹I обычно соответствует 150-270 МБк; всю дозу дают одномоментно или дробно (2-3 порции через 2— 3 сут). Как правило, примерно через 6 мес после приема ¹³¹I восстанавливается эутиреоз. У некоторых больных после лечения ¹³¹I возникает гипотиреоз, иногда в отдаленные сроки. Таким образом, больные после лечения ¹³¹I нуждаются в постоянном наблюдении с ежегодной оценкой функции щитовидной железы.

Прием ¹³¹I вызывает быстрый выброс гормонов из щитовидной железы, что приводит к резкому повышению уровня Т₄ и Т₃ и обострению симптомов тиреотоксикоза примерно у 20% больных, обычно на 5-10-е сутки, поэтому рекомендуется сочетанное применение ¹³¹I и тионамидов.

Если тиреотоксикоз рецидивирует, ¹³¹I можно назначать повторно, но не более 3 раз.

Из-за канцерогенного эффекта γ-излучения ¹³¹I обычно не применяют для лечения тиреотоксикоза у детей, подростков и молодых людей.

Йодиды

Насыщенный раствор калия йодида в дозе 250 мг (5 капель) 2 раза в сутки оказывает лечебное действие у большинства больных, но примерно через 10 сут лечение обычно становится неэффективным (феномен «ускользания»). Ка­лия йодид используют в основном для подготовки больных к операциям на щитовидной железе, так как йод вызывает уплотнение ее тканей и уменьшает кровоснабжение. Калия йодид очень редко применяют как средство выбора при длительном лечении тиреотоксикоза. При тиреотоксическом кризе вводят натрия йодид внутривенно.

Гипотиреоз

Различают первичный, вторичный и периферический гипотиреоз. Первич­ный гипотиреозвызван врожденными или приобретенными нарушениями струк­туры или секреторной функции тироцитов. Причины вторичного гипотиреоза— заболевания аденогипофиза или гипоталамуса. Периферический гипотиреозчаше всего обусловлен резистентностью тканей-мишеней к Т₄ и Т₃, вызванной ге­нетическими дефектами рецепторов Т₄и Т₃.

Симптомокомплекс гипотиреозавключает:

• нарушение памяти, заторможенность, депрессию, снижение слуха, за­медление рефлексов;

• брадикарлию, снижение сердечного выброса, увеличение сердца;

• запоры;

• сухую, холодную, желтоватую кожу (из-за накопления каротина), кото­рая не собирается в складки;

• отеки, одутловатость лица;

• скудные менструации у женщин или аменорею;

• задержку роста у детей.

Методы обследования и диагностика.Большое значение имеют симптомы заболевания (мягкие слизистые отеки, холодная кожа, брадикардия, наклон-

502 <■ Клиническая фармакология и фармакотерапия <■ Глава 28

ность к запорам). Для уточнения диагноза щитовидную железу пальпируют (если причиной заболевания является патология гипофиза, щитовидная желе­за может оказаться неизмененной), проводят ультразвуковое и радионуклид-ное сканирование. Заболевания, вызывающие вторичный гипотиреоз, диагно­стируют на основании компьютерной томографии черепа и других методов исследования головного мозга. Окончательными критериями диагностики яв­ляются данные исследования Т₄, Т₃ и ТТГ в крови.

Клинико-фармакологические подходы к в ы б о р у ЛС.В качестве заместитель­ной терапии гипотиреоза используют препараты гормонов щитовидной желе­зы естественного происхождения и синтетические.

Дозу тиреоидных гормонов всегда подбирают индивидуально. Лучше на­чинать лечение с малых доз левотироксина (25 мкг), постепенно увеличивая дозу до эффективной. Большинству больных для компенсации гипотиреоза требуется 100-200 мкг левотироксина. Некоторым пациентам показано соче­тание тироксина с препаратами Т₃ (комбинированные препараты тиреокомб или тиреотом).

Э ф ф е к т и в н о с т ь и безопасность лечения.Об эффективности терапии свиде­тельствуют исчезновение симптомов гипотиреоза и достижение нормального уровня ТТГв крови. Так как передозировка тироксина может вызывать неже­лательное повышение симпатической активности, дозу подбирают под конт­ролем параметров сердечной деятельности (ЧСС и ритм сердца).