Клиническая фармакология препаратов сульфонилмочевины

Фармакодинамнка. Препараты сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы (но лишь тогда, когда клетки

Сахарный диабет ♦ 491

Таблица 27.3. Препараты инсулина

сохранили способность к пролукиии инсулина) (табл. 27.4). Эта способность обеспечивается их взаимодействием со специфическими рецепторами на по­верхности клеток, которые, подобно инсулиновым рецепторам, вызывают зак­рытие калиевых каналов и деполяризацию клеточных мембран. В присутствии глюкозы стимулирующее действие производных сульфонилмочевины выра­жено сильнее, так как эти ЛС используют тот же механизм активации р-кле-ток, что и глюкоза. Различия между отдельными препаратами этой группы касаются в основном фармакокинетики.

Дозы производных сульфонилмочевины подбирают индивидуально путем титрования (интервал между назначениями титруемых доз должен составлять 1 — 2 нед).

Фармакокинетика. Препараты сульфонилмочевины хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, а основные различия в фармакокинетике этих препаратов определяются особенностями их элиминации (табл. 27.5).

Таблица 27.4.Группы пероральных сахароснижающих препаратов

*Возникает в течение 1 года лечения.

НЛР.Наиболее серьезной НЛР при приеме препаратов сульфонилмочеви-ны является гипогликемия, возникающая при неадекватной дозе или при по­грешностях в диете. В отличие от гипогликемии при лечении инсулином ги­погликемия при передозировке препаратов сульфонилмочевины более длительна из-за более продолжительного сахароснижающего действия этих ЛС. Даже после восстановления нормального уровня глюкозы в крови гипоглике­мия может рецидивировать в течение 1 2 — 7 2 ч.

Таблица 27.5. Фармакокинетика п р о и з в о д н ы х сульфонилмочевины

Сахарный диабет о* 493

Другой НЛР является диспепсический синдром (снижение аппетита, боли в животе, тошнота, рвота, поносы), который развивается в течение первых месяцев лечения и обычно не требует отмены препарата. Более серьезными НЛР являются аллергические реакции, нарушения кроветворения - панцито-пения¹, токсическое поражение печени и почек. Кроме того, препараты этой группы могут вызывать увеличение массы тела.

Взаимодействие препаратов сульфонилмочевины.Усиление гипогликемичес-кого действия при комбинации с салицилатами, бутадиеном, противотуберку­лезными препаратами, левомицетином, тетрациклиновыми антибиотиками, ингибиторами МАО и β-адреноблокаторами. Ослабление гипогликемического эффекта при комбинации с оральными контрацептивами, аминазином, сим-патомиметиками, глюкокортикостероидами, гормонами щитовидной железы, препаратами, содержащими никотиновую кислоту.

Резистентность к препаратам сульфонилмочевины.При отсутствии сахаро-снижающего действия препаратов сульфонилмочевины даже в максимальной дозе у больного констатируют первичную резистентность (у 5% больных СДП). Как правило, первичная резистентность означает неспособность р-клеток под­желудочной железы выполнять свою функцию, таким больным показан инсу­лин. Вторичная резистентность развивается через несколько лет лечения и ежегодно отмечается у 5-10% больных. Причина вторичной резистентности также обычно заключается в прогрессировании заболевания и требует назна­чения инсулина. В других случаях неэффективность этих ЛС может быть выз­вана обострением сопутствующих заболеваний. После курса инсулинотерапии чувствительность р-клеток к препаратам сульфонилмочевины нередко восста­навливается.

Глибенкламид(манинил) - наиболее широко применяемый пероральный сахароснижающий препарат. Выпускается в двух формах:

• обычная форма - таблетки по 5 мг с биодоступностью до 70% и Т_1/2 10-12 ч (см. табл. 27.5);

• микроионизированная форма - таблетки по 1 , 7 5 и 3 , 5 мг с биодоступ­ностью около 1 0 0 % и Т_1/2 несколько меньше 10 ч.

Суточная доза глибенкламида в обычной форме составляет от 2,5 до 20 мг. В нашей стране глибенкламид назначают 3 раза в день. Однако из-за большой продолжительности действия это ЛС лучше назначать 1 или 2 раза в день (в последнем случае утренняя доза равна вечерней или их отношение состав­ляет 2:1). Глибенкламид принимают за 30 мин до еды.

Эффективность ионизированной формы глибенкламида в 0 , 5 — 0 , 7 5 раза больше, чем обычной формы, в одинаковых дозах. Микроионизированный глибенкламид начинает активно всасываться уже через 5 мин после приема, поэтому интервал между приемом препарата и приемом пищи можно сокра­тить. Максимальная концентрация препарата в крови также отмечается рань­ше, совпадая с пиком постпрандиальной гликемии. Действие этой формы глибенкламида продолжается около 24 ч, что позволяет стимулировать сек­рецию инсулина в течение суток и уменьшает риск возникновения гипогли­кемии.

Уменьшение числа всех форменных элементов крови (анемия, лейкопения и тромбоцитопения).

494 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия * Глава 27

Глипнзидтакже представлен двумя формами с различной кинетикой: тра­диционной (минидиаб) и ретардированной ГИТС (гастроинтестинальная те­рапевтическая система) — глибенез ретард.

Назначают в дозе от 2,5 до 20 мг/сут, разделенной на 2 приема. Глипизид в виде ГИТС назначают 1 раз в день. Ядро этой таблетки состоит из 2 слоев, окру­женных полупроницаемой для воды мембраной. В одном слое ядра содержится ЛС, в другом — нейтральные вещества с высокой осмотической активностью. Вода, проникая в лекарственную форму, накапливается в осмотическом слое, который, расширяясь, постепенно выдавливает действующее вещество наружу сквозь мельчайшие отверстия в поверхности таблетки, выполненные с помощью лазера. Это обеспечивает равномерное высвобождение препарата в течение суток и снижает риск гипогликемии. Препарат в ретардированной форме начинает дей­ствовать через 2—3 ч после приема, максимум достигается через 6—12 ч. Равно­весная концентрация препарата в плазме наступает на 5-й день лечения. Прием пищи практически не влияет на кинетику этого ЛС.

Гликлазид(диабетон) по эффективности несколько уступает глибенклами-ду, но наряду со стимуляцией р-клеток поджелудочной железы способен улуч­шать микроциркуляцию и реологические свойства крови. Стимулирует пре­имущественно раннюю фазу секреции инсулина. Назначают 2 раза в день. Существует форма с модифицированными свойствами - диабетон MB с прак­тически 100% биодоступностью, назначаемая 1 раз в день (эффективная доза при приеме этой формы препарата в 2 раза меньше, чем при лечении обыч­ным гликлазидом).

Глимепирид(амарил) взаимодействует с рецептором, отличным от рецеп­тора сульфонилмочевины. Высвобождение инсулина происходит в 2,5-3 раза быстрее, чем при лечении глибенкламидом (механизм стимуляции р-клеток у обоих препаратов одинаков). Кроме того, усиление секреции инсулина проис­ходит почти исключительно после приема пищи (т.е. в присутствии глюкозы), благодаря чему при применении глимепирида почти не возникает гипоглике­мии. Выпускается в таблетках по 1, 2, 3, 4 и 6 мг, что создает дополнительные удобства для применения. Препарат назначают 1 раз в сутки.

Гликвидонпрактически полностью (на 95%) выводится с каловыми масса­ми, что позволяет применять это ЛС при хронической почечной недостаточ­ности. Это единственный пероральный сахароснижающий препарат, который можно применять у больных с тяжелой диабетической нефропатией.