Клиническая фармакология цитостатиков и ЛС иммуносупрессивного действия

Многие препараты, применяемые для химиотерапии злокачественных но­вообразований, оказывают иммуносупрессивное действие и могут использоваться в трансплантологии и лечении аутоиммунных заболеваний. Цитостатики объе­диняют сходный механизм действия и способность блокировать как В-, так и Т-клеточную клональную активацию. Наиболее широко используют азатиоп-рин, микофенолата мофетил, циклофосфамид, метотрексат. Другие противо­опухолевые цитостатики, такие как хлорамбуцил, винкристин, винбластин, дак-тиномицин, в качестве иммуносупрессивных препаратов не используются.

Для более старых цитостатиков (азатиоприн, циклофосфамид, метотрек-сат) характерно действие на клетки многих тканей и органов, новые препара­ты (мизорибин, микофенолата мофетил, бреквинар натрия) более селективно влияют на иммунокомпетентные клетки.

Циклоспорин(циклоспорин А) активирует Т-лимфоциты. Циклоспорин в настоящее время является наиболее распространенным препаратом втранс­плантологии и при лечении некоторых аутоиммунных болезней.

Механизм действия.Циклоспорин селективно подавляет активность CD4 Т-лимфоцитов, угнетает ранние фазы клеточного ответа на антигены и регуля-торные стимулы путем нарушения функции белков, участвующих в активации Т-лимфоцитов и экспрессии генов, кодирующих синтез цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ФНО). Циклоспорин также подавляет хемотаксис мононуклеар-ных фагоцитов, экспрессию антигенов класса II главного комплекса гистосов-местимости на мембранах антигенпрезентирующих клеток.

440 <■ Клиническая фармакология и фармакотерапия •> Глава 24

Фармакокнвешка.Ьиодоступноеть циклоспорина при приеме внутрь состав­ляет 20—50%. Жирная пиша снижает биодоетунность, если препарат принима­ют в мягких желатиновых капсулах, и не влияет на всасывание циклоспорина, применяемого в виде микроэмульсии. Пиковая концентрация достигается че­рез 1,3—4 ч после приема внутрь. Благодаря хорошей растворимоеги в жирах циклоспорин равномерно распределяется в организме (объем распределения 13 л/кг), особенно в печени, легких, ночках, поджелудочной железе, селезенке. жировой клетчатке, лимфатических узлах, где концентрация препарата превы­шает плазменную. Препарат плохо проникает через гематоэннефатический ба­рьер и в 1рудное молоко, хотя преодолевает плацентарный барьер и выявляется в амниотической жидкости. 50—60% препарата аккумулируется в эритроцитах, 10-20% - в лейкоиигах, оставшаяся часть связывается с липопротеидами плаз­мы и в меньшей степени - с альбумином. Т.,, 6 ч. Препарат метаболизируется в печени с образованием более чем 30 метаболитов, которые выделяются преиму­щественно с желчью. Элиминация снижается при нарушении печеночной фун­кции и у пожилых пациентов.

Показания.Циклоспорин остается основным препаратом для предупреж­дения реакции отторжения трансплантата (при пересадке почек, сердца, пече­ни и других органов) в виде ионотерапии или в комбинации с ьтюкокортико-стероидами. Его используют также при аутоиммунных заболеваниях: синдроме Бехчета. эндогенном увейте, псориазе, атопическом дерматите, ревматоидном артрите, болезни Крона (один из видов язвенного колита).

Взаимодействие с другими ЛС.Циклоспорин взаимодействует с широким кругом лекарственных препаратов вследствие атияния на цитохром Р450. Кон­центрацию циклоспорина снижают барбитураты, карбамазепин, рифампипин, сульфа пилам иды, фенитоин. Концентрация циклоспорина повышается при одновременном назначении амфотеришша В. эритромицина, кетоконазола. глюкокортикоетероидов, некоторых антагонистов катышя (верапамил, дил-тиазем), докеициклина. Метоклопрамид увеличивает всасывание циклоспо­рина А.

ПЛР.Циклоспорин оказывает нефротоксическое действие, которое часто заставляет огменять препарат. Реже развиваются гипертензия, гепаютоксич-ность, нейротоксичность, гирсутизм, гиперплазия десен, диспепсические яв­ления.

Дозы и режим дозирования.При терапии циклоспорином необходимо про­водить лекарственный мониторинг.

Азатиоприн

Синтетическое производное 6-меркапгопурина. Иммунодепрессивное дей­ствие азатиоприна сильнее его шгготоксического эффекта.

Фармакодннамика.Азатиоприн подавляет пролиферацию всех быстроделя-шихся клеток, причем Т-лимфоцигов в большей степени, чем В-лимфоиитов. в результате нарушения синтеза ДНК. Азатиоприн оказывает повреждающее действие на клетки во время митоза, поэтому он эффективен как до, гак и после введения антитела.

Фармакокннетнка.Биодоступностъ при приеме внутрь около 20%. Макси­мальная концентрация достигается через 1-2 ч. Наиболее высокие концентра­ции создаются в тканях печени, кишечника, а также в почках, легких, селезен-

Заболевания соединительной ткани ♦ 441

ке, мышцах. Препарат быстро метаболизируется и имеет очень вариабельный Т_1/2 (в среднем около 5 ч). Азатиоприн и его метаболиты выводятся почками.

Показания.При пересадке органов (в первую очередь почки) для предуп­реждения реакции отторжения трансплантата в комбинации с циклоспорином или глюкокортикостероидами либо в виде монотерапии. Является препаратом резерва при некоторых аутоиммунных заболеваниях (тяжелый, рефрактерный к глюкокортикостероидам ревматоидный артрит).

НЛР.Угнетение костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения), реакции желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичность, алопеция, повышенная вос­приимчивость к инфекциям, мутагенность, канцерогенность.

Взаимодействие с другими ЛС.При одновременном назначении с аллопу-ринолом повышается токсичность азатиоприна. При необходимости одновре­менного назначения этих препаратов необходимо снизить дозу азатиоприна на 25-35%.

Циклофосфамид

Фармакодинамика.Циклофосфамид угнетает синтез ДНК как пролифери-рующих, так и покоящихся клеток, подавляет активность В- и Т-лимфоцитов. В большей степени влияет на В-лимфоциты и соответственно на активность антителогенеза.

Фармакокинетика.Хорошо всасывается при приеме внутрь, биодоступность более 75%. Связывание с белками плазмы низкое, подвергается метаболизму в печени. Пиковая концентрация достигается через 2—3 ч. Т_1/2 3—12 ч. Выводит­ся почками преимущественно в виде метаболитов, 5-25% в неизмененном виде.

Показания.Пересадка костного мозга. В низких дозах циклофосфамид применяют при лечении аутоиммунных заболеваний, таких, как системная красная волчанка, гранулематоз Вегенера, идиопатическая тромбоиитопени-ческая пурпура, ревматоидный артрит, дерматомиозит.

НЛР.При назначении больших доз возможны развитие геморрагического писгита, кардиотоксичность, тяжелая паниитопения, инфекции, токсическое поражение почек. Реже развиваются анемия, тромбоцитопения. Редко возни­кают анафилактические реакции, геморрагический колит, гепатит, стоматит.

Взаимодействие с другими ЛС.Циклофосфамид потенцирует угнетение кос­тного мозга другими миелотоксичными препаратами. Возможны усиление кар-диотоксичности при применении циклофосфамида с доксорубицином и усиле­ние гепатотоксичности при одновременном применении с азатиоприном, хлорамбуцилом, глюкокортикостероидами, циклоспорином, муромунабом-СDЗ.

Метотрексат

Фармакодинамика.Применение метотрексата в больших дозах приводит к подавлению фолатзависимых ферментов, синтеза пурина и соответственно к гибели пролиферируюших клеток, т.е. развивается преимущественно цито-токсический эффект.

При использовании в малых и средних дозах преобладает иммуносупрес-сивный эффект в результате подавления синтеза провоспалительных цитоки-нов, индукции апоптоза активированных Т-лимфоцитов, угнетения подвиж­ности нейтрофилов. Метотрексат также подавляет гуморальное звено иммунной системы и снижает концентрацию иммуноглобулинов классов G, М и А.

442 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 24

Фармакокинетика.Максимальная концентрация достигается через 1—4 ч после приема внутрь и через 40 мин после внутривенного введения. Биодоступность 60—70%. Т_]/2 3—10 ч. Выводится преимущественно почками. Часть препарата связывается с тканевыми белками и может оставаться в тканях до 1 мес.

Показания. Терапия второй линии ревматоидного артрита. Лечение псори­аза, рефрактерного к стандартной терапии, псориатического артрита. Дерма-томиозит.

НЛР.Тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, повышение активности трансаминаз. При длительном использовании метотрексата у 40% пациентов отмечается дозозависимая гспатотоксичность с возможным развитием фибро­за и цирроза печени. Возможны угнетение костного мозга, пневмониты, ана­филаксия. Оказывает тератогенное и канцерогенное действие.

Взаимодействиес другимиЛС. Метотрексат повышает гепатотоксичность других ЛС. При сочетании с фенилбутазоном возрастает риск угнетения кост­ного мозга. Пенициллин и пробеницид повышают, а фенитоин снижает кон­центрацию метотрексата в плазме. Параллельное назначение пириметамина, триамтерена, триметоприма может привести к усилению токсических эффек­тов метотрексата.