Клиническая фармакология антацидных и антисекреторных ЛС

Препараты этой группы дают антапидный -зффек! - связывание свободной соляной кислоты в просвете желудка и ока*ывак>] антисекреторное действие -торможение секреции соляной кислоты слизистой оболочкой желудка.

Антяциды

Антапнды - группа препаратов, снижающих кислотность содержимого желудка в результате химического взаимодействия с соляной кислотой желу­дочного сока. Требования, предъявляемые к антацидам, сводятся к быстрому взаимодействию с кислотой, быстрому симптоматическому эффекту (купиро­вание боли, изжоги), способности связывать большой объем кислоты для по­давления протеазной активности желудочного сока и снижения кислотного сброса в двенадцатиперстную кишку.

Наиболее распространено деление антацидных Л С на препараты систем­ного и местного действия.

К препаратам системного действия относят всасывающиеся |гидрокарбонат натрия (сода), нитрат натрия], к препарашм местного действия - не всасываю­щиеся (калытия карбонат осажденный (мел осажденный), окись магния, гид­роокись магния, магния карбонат основной, трисиликат магния, гидроокись алюминия].

Фармакодннамика.Действие антацидов начинается очень быстро, но про­должительность их эффекта невелика - около 30 мин для наиболее часто ис­пользуемых алюминийсодержаишх препаратов.

Натрия гидрокарбонат.Под действием натрия гидрокарбоната в желудке происходит необратимая реакция с образованием углекислоты. Достоинство препарата - мгновенная нейтрализация кислоты, но быстрый подъем рН до нейтральных значений в сочетании с раздражающим действием ут.текислоты может вызвать вторичное повышение еекрепии по механизму секреторной отдачи. К точу же натрия гилрокарбонат реагирует не полнеют ью. а непрореа-шровавшая часть всасывается и увеличивает щелочной резерв плазмы, что и становится причиной системного действия этого антанила. Продолжительность

376 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 21

защелачивания при использовании натрия гидрокарбоната зависит от резер­вов кислотопродукции (времени восстановления исходного количества соля­ной кислоты после ее нейтрализации содой).

Трисиликат магнияпереходит в желудке в гельобразное состояние, мгно­венно нейтрализует соляную кислоту, адсорбирует значительное ее количе­ство и имеющийся пепсин на своей большой поверхности.

Гидроокись алюминия,которая применяется в большей части гелеобразных лекарственных форм, обладает обволакивающими и адсорбирующими свой­ствами. В кишечнике образуются нерастворимые и невсасывающиеся фосфа­ты и карбонаты, а анион хлора реабсорбируется, поэтому не нарушается кис­лотно-основное состояние.

НЛР.Препараты кальция и алюминия вызывают запор, а препараты маг­ния дают послабляющий эффект.

При длительном назначении алюминийсодержащих антацидов существует опасность их кумуляции (алюминиевая интоксикация с нарушением функции паращитовидных желез, деминерализацией костей вследствие гибели фибробла-стов и нефропатией). Кроме того, алюминий- и магнийсодержащие антациды нарушают всасывание фосфора в желудочно-кишечном тракте, при этом в каче­стве компенсаторной реакции повышается резорбция кальция и фосфора в кос­тях, отмечаются анорексия, слабость, парестезии, судороги, остеомаляция. В связи с этим алюминийсодержашие антациды рекомендуется применять не более 2 нед.

При назначении карбоната кальция всасывается около 10%, что может привести к гиперкальциемии. В ответ на гиперкальциемию снижается про­дукция паратгормона, вследствие чего задерживается экскреция фосфора, по­вышается растворимость фосфата кальция и возникает угроза кальцинации тканей и нефролитиаза.

При назначении активных нейтрализаторов наблюдается секреторная от­дача: повышение рН в антральном отделе ведет к реактивной секреции соля­ной кислоты и пепсина.

Взаимодействие с другимиЛС. Антациды снижают всасывание некоторых ЛС: диазепама, препаратов дигиталиса, глюкокортикостероидов и т.д.

21.5. Клиническая фармакология блокаторов м₁-холинергических рецепторов

Неселективные м-холиноблокаторы в настоящее время не применяются в клинической практике в связи с высокой частотой НЛР. В настоящем разделе рассматриваются препараты с селективным действием на м₁-подтип мускари-новых рецепторов (м₁-холинорецепторы), которые расположены в нервных сплетениях и непосредственно на обкладочных клетках желудка.

Фармакодинамика.Атропиноподобные средства, блокируя холинорецепто-ры париетальных и гастринпродуцируюших клеток слизистой оболочки желуд-¹ Базапьная секреция соляной кислоты в желудке происходит в отсутствие пиши в отличие от секреции, стимулированной пищей или специфическими стимуляторами (гистамин и др.).

Болезни пищевода и желулка -*■ 377

ка, устраняют вагусные холинергические влияния как на базальную¹, так и на стимулированную секрецию. Продукция желудочного сока снижается как по объему. так и по обшему содержанию соляной кислоты, но кислотность сока изменяется меньше. 'Заметно изменяется и моторная функция желудочно-ки-шечного тракта: снижаются тонус, амплитуда и частота перистальтических¹ со­кращений, расслабляются сфинктеры. При совместном назначении лействие антаиилов усиливается и удлиняется. Объем и активность панкреатического сока также снижаются. Снижается секреция слизи и бикарбоната.

Пнрензепин

Фармакокинетика.При приеме внутрь всасывается 20—30% принятой дозы. С белками плазмы связывается 10-12%. Максимальная концентрация дости­гается приблизительно через 2 ч. Т, , 11 ч. Метаболизируется незначительно, около 10% выволитея в неизмененном виде с мочой, остальное - с калом.

НЛР.При длительном назначении в высоких лозах могут появляться не­которые признаки холинергической блокады (сухость во pry, нарушения ак­комодации). Препарат хорошо растворим в воде, но не в липидах. поэтому плохо проникает через гематознпефалический барьер, и НЛР, связанные с его воздействием на ЦНС встречаются редко.

21.6. Клиническая фармакология блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов

Желудочные секреторные реакции реализуются через Н,-гистаминорепеп-торы. Н.-гистаминоблокаюры - антагонисты Н.-гистаминорецепторов, не до­пускают эндогенный тстамин к местам его связывания со своими рецептора­ми. Подавляются базадьная кислотная продукция, ночная секреция соляной кислоты, секрепия. стимул прошитая пищей, гистачином, инсулином. Курсо­вое применение препаратов згой группы повышает образование простагланди-на Е, в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, обладающе­го ииюпротективныч свойством, снижает нршукиию пепсина, но мало атияет на секрецию бикарбонатов. Н.-гисгаминоблокаторы маю влияют на моторику гастродуоденалыюй области и на панкреатическую секрецию. Н,-гиетаминоб-локаторы оказывают непрямое действие на Helicobacter pylori, поскольку ощела­чивание приводит к изменению среды обитания микроорганизма.

Выделяют 3 поколения Н,-гистаминоблокаторов, которые различаются активностью: первое поколение - циметидин; второе поколение - ранити-дин: третье поколение фамотилин. низатидин. роксатидин.

Основное показаниек назначению Н,-гистаминоблокаторов — язвенные поражения гастролуоденальной .юны. Препараты оказывают выраженное симп­томатическое лействие и быстро купируют боли, диспепсические расстройства (изжога, отрыжка, тошнота. рвота). Значительно ускоряется рубцевание язв.

Периеталыика волнообра «юе сокращение стенок желудоч но -кишечного тракта, необходи­мое д1Л перемешивания к продвижения ниши.

378 * Клиническая фармакология и фармакотерапия ■> Глава 21

Кроме язвенной болезни, показаниями к назначению Н,-гистаминоблокаюров являются рефлюкс-ззофагиг, кровотечения и:* верхних отделов желудочно-ки­шечного тракта, стойкие гастриты и дуодениты, а также другие заболевания. сопровождающиеся повышением кислотности. Кроме того, Н.-гиетаминобло-каторы применяют для профилактики поражения слизистой оболочки, обус­ловленного приемом НПВС. глюкокортикостероидов и питоегагиков.

Цкметидив

Фарчакодннамнка. Продолжительность и выраженность антисекреюрного 'эффекта Н.-гисгаминоблокаторов не зависят от Т, ,. Суточную дозу цимеги-дина делят на 1—4 приема, большую часть принимают перед сном. После од­нократного приема ииметилина эффект наступает через 20 мин и сохраняется на протяжении 4-6 ч. При длительном приеме развиваются адаптивные реак­ции в виде изменения плотности рецепторов и их сродства к гистамину. по­этому резкая отмена препарата ведет к секреторной отдаче (синдром отмены, рикошета), что может обусловить рецидив заболевания. В связи с этим перед отменой препарата нужно постепенно снижать его дозу.

Фармакокинетнка. При приеме внутрь пиметидин всасывается полностью. Максимальная концентрация достигается в течение 1—2 ч. препарат метабо-лизируется при первом прохождении через печень, биодоетупноеть 60-70^. связь с белками плазмы 2£Й1. Т,, 1,7-2.5 ч, увеличивается при нарушении функции почек. Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

ПЛР. Диарея, боли в мышцах, аллергические реакции (кожные высыпа­ния), головная боль, головокружение, депрессия. Все Н,-гистачиноблокато-ры способны проникать через гематоэннефалический барьер (иногда вызы­вают дезориентацию, спутанность сознания). Н.-гистаминоблокаторы могут вызывать диспепсические расстройства, повышение активности трансами-наз в плазме крови, ниметидин - внугрипеченочный холестаз, желтуху, ге­патит. Пиметидин нарушает всасывание витамина В_(Г Н.-гиетаминореиепто-ры представлены и в других органах и тканях, поэтому существует и внежелудочное действие их блокаторов. Циметидин вытесняет тестостерон из мест его связывания и увеличивает концентранию полового стероида в сыво­ротке (антиандрогенный эффект, уменьшение массы яичек и предстательной железы). При длительном применении в больших дозах наблюдаются наруше­ния либидо, потенции. Препарат может повышать уровень пролакгина, вызы­вая гинекомастию. Циметидин противопоказан при беременности и кормле­нии грудью, больным с нарушениями функции печени и почек, детям до 14 лег. В больших дозах препарат блокирует Н^-гистаминорецепторы предсердий и может провоцировать аритмии, а также вызывать лейкопению, агранулоци-тоз, трочбоцитопению.

Взаимодействие с другими ЛС. Циметидин в гепатопитах способен связы­ваться с ферментами, содержащими цитохром Р450, и угнетать функцию мик-

Речрлюкс-.эххрагнл ^- воспаление слижстой оболочки пищевода вследствие таброса в пииквол содержимого желудка.

Болезни пишевода и желудка * 379

росомальной окислительной системы, нарушая первую фазу биотрансфорча-пии в печени лекарств. которые взаимодействуют с печеночной микросомаль-

ной системой. В результате могут проявиться токсические эффекты непрямых антикоагулянтов, те(х})иллина, лифенина, р-адреноблокаюров и др. Следует с осторожностью применять пи метили н с диазепамом. клонен илом, так как он удлиняет период их полураспада. Нельзя применять пиметидин с цитостати-ками и другими препаратами, вызывающими нейтропепию.

Ранктидин

Фармаколиначика.Продолжительность фармакодинамического эффекта ранитидина примерно в 2 раза больше, чем у ииметидина. Суточную лозу принимают однократно или делят на 2 приема.

Фармакокннстика.После приема внутрь быстро всасывается, прием пиши мало атияет на всасывание, биолостунность ранитидина 40 60%. Максималь­ная концентрация наблюдается через 1-3 ч, связь с белками плазмы 15%, есть .ирфект первого прохождения через печень. Т,., 2-3 ч, около 30% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками, выведение замедляется при нарушении функции печени или почек.

НЛР.Ранитидин чаще всего вызывает головную боль, головокружение и кож­ную сыпь. При длительном применении в высоких дозах возможны изменения биохимических показателей, гинекомастия и гиперпролактинемия, импотегшия.

Взаимодействие¹с другими ЛС. Мало влияет на функциональное состояние системы микросомального окисчсния. не оказывает значительного воздействия на фармакокинетическис параметры других Л С,

Фамотндин

Фармакодинамика.Продолжительность антисекреторного :крфекта зависит от принятой дозы (например, при приеме 20, 40, НО мг фамотидина антисекре­торный зффект продолжается 12. 18. 24 ч соответственно). Препарат прини­мают однократно (на ночь) или суточную дозу разделяют на 1 приема.

Фармакохняетика.^недоступность фамотидина 40-45%. После приема внутрь всасывается быстро. Максимальная концентрация достигается через 1—3,5 ч, связь с белками плазмы 15-20%, Т_м 2 3 ч и увеличиваегся у пациентов с нару­шениями функции почек. Небольшая часть активного вещества мегаболизиру-егся в печени, выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде.

НЛР.Фамотидин может вызывать головную боль, головокружение и кож­ную сыпь.

Взаимодействие с другими ЛС.Практически не влияет на функциональное состояние системы микросомального окисления, не изменяет фармакокине­тическис параметры других ЛС.

Ннзатидин

Фарчаколиначика.Продолжительность антисекреторното эффекта 24 ч. Препарат принимают^- однократно (на ночь) или суточную дозу разделяют на 2 приема.

380 -> Клиническая фармакология и фармакотерапия <■ Глава 21

Фармакокииетика.Биодоступность низатидина 75-100%. Максимальная концентрация достигается через 1-3 ч, Т, .₂ около 1,2 ч.

НЛР.Низатидин может вызывать повышение потоотделения, сонливость, тошноту, повышение трансаминаз в сыворотке крови, редко тромбоцитопе-нию, аллергические реакции, тахикардию.