Антигистаминные препараты первого поколения

Хлорпирамин(супрастин)

Фармакокинетика.При приеме внутрь практически полностью абсорбиру­ется из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной кон­центрации 2 ч, терапевтическая концентрация сохраняется 4-6 ч. Хорошо распределяется в организме, в том числе в ЦНС. Интенсивно метаболизирует-ся в печени. Выводится почками и через кишечник.

НЛР. Головокружение, слабость, сонливость, сухость во рту, тошнота, ди­арея, гастралгия, нарушение координации движений.

Взаимодействиес другимиЛС. Усиливает действие средств для наркоза, снотворных, седативных препаратов, опиоидных анальгетиков, местных анес­тетиков. Несовместим с этанолом. Трициклические антидепрессанты усили­вают м-холиноблокируюшее и угнетающее действие на ЦНС. Кофеин и фена­мин уменьшают угнетающее действие на ЦНС.

Клемастин(тавегил)

Фармакодинамика.Антигистаминное действие достигает максимума через 5—7 ч после приема и сохраняется в течение 10-12 ч.

Фармакокинетика.Абсорбция быстрая. Время достижения максимальной концентрации в плазме 2—4 ч. С белками плазмы связывается 95%. В период

Аллергически*» 'заболевания ♦ 275

лактации в небольшом количестве проникает в грудное молоко. Претерпевает метаболизм в печени.

Выведение из плазмы двухфазное, соогветствуюшие Т,, - 3,6-0.9 и 37-16 ч. Метаболиты (45-65'?) выделяются почками.

НЛР. Повышенная утомляемость, сонливость, сухость во рту, головная боль, головокружение, кожные реакции, тошнота, гаетрадгия. запор, тре­мор; аллергические реакции, рвота. диарея, учащенное или затрудненное мо­чеиспускание. сгушение бронхиального секрета и затруднение отделения мокроты, артериальная гипотензия (чаше у пожилых), сердцебиение, экстра-систолия.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает действие селативных и снотвор­ных средств. Нельзя сочетать с ингибиторами МАО. несовместим с этанолом.

Кетотнфен

Фармакодинамика. Стабилизатор мембран тучных клеток, обладает умерен­ной 11,-гистаминоблокируюшей активностью. Терапевтическое действие в полной мере прояатяется через 1,5—2 мес от начата терапии.

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается практически полнос­тью. биодоступность около 50% (из-за эффекта первого прохождения через печень). Максимальная концентрация достигается через 2-4 ч, с белками плаз­мы связывается 75%; Т. , первой фазы 5—5 ч, второй 21 ч; метабол и тируется в печени, выводится почками в виде метаболитов (главный метаболит, кетоти-фен N-глюкуронид. фармакологически неактивен). В течение 48 ч с мочой выводится основная часть принятой дозы (1% в неизмененном виде и 60—70% в виде метаболитов). Фармакокинетика у детей старше 3 лез не отличается от таковой у взрослых. Проникает в грудное молоко.

НЛР. Сонливость, сухость во рту. головокружение, замедление реакции (исчезав» через несколько дней терапии), повышение аппетита, увеличение массы тела, тромбоцитопения. аллергические кожные реакции.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает действие снотворных, антигиста-минных ирепараюв. этанола. В сочетании с гипогликемическими препарата­ми увеличивается вероятность развития тромбоиитопении.

Препараты второго поколения

Лоратадин (кларитин)

Фармаколинамика. Блокатор Н.-гистаминовых рецепторов (длительного действия). Прошвоаллергический эффект развивается через 30 мин, достигает максимума через 8-12 ч и длится 24 ч. Не влияет на ЦНС и не вызывает привыкания (не проникает через гемагоэннефатический барьер).

Фармакокинетика. Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишеч­ном тракте. Максиматьная концентрация достигается через 1,3—2.5 ч: прием пиши замедляет достижение максимальной концентрации на 1 ч. У пожилых людей и при алкогольном поражении печени максиматьная концентрация возрастай на 50%.

С белками плазмы связывается на 97%. Метаболизируется в печени с обра­зованием активного метаболита дескарбоэтоксилорагадина при участии изо-

276* Клиническая фармакология и фармакотерапия <* Глава 18

ферментов пигохрома Р450 CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6. Равновес­ные концентрации лоратадина и метаболита в плазме достигаются на 5-е сут­ки лечения. Не проникает через гематоэнпефатический барьер.

J_ia лоратадина 3-20 ч (в среднем 8,4 ч). активною метаболита 8,8—92 ч (в среднем 28 ч): у пожилых пациентов соответственно 6,7—37 ч (в среднем 18.2 ч) и11—38 ч (в среднем 17,5 ч). При алкогольном поражении печени Т., возраста­ет в зависимости от тяжести заболевания.

Выводится с мочой и с фекалиями. У пациентов с хронической почечной недостаточностью и при проведении гемодиализа фармакокинетика практи­чески не меняется.

11ЛР.Повышенная утомляемость, тревожность, возбуждение (у детей), го­ловокружение. головная боль, астения, сонливость, депрессия, дерматит, уве­личение массы тела, потливость, жажда, судорог икроножных мышц, артрат-гия, м нал гия, тошнота, рвота, сухость во рту, изменение вкуса, запор или диарея, диспепсия, гастрит, метеоризм, повышение аппетита, стоматит, ка­шель, сухость слизистой оболочки носа, синусит.

Взаимодействие с другимиЛС. Ингибиторы CYP3A4 (в том числе кетокона-зол. эритромицин), ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6 (циметатин и лр.) увели­чивают концентрацию лоратадина в крови. Индукторы микросомалыюго окис­ления (фенитоин, этанол, барбитураты, зиксорин, рифампииин, фенилбутазои. трипиклические ангидепрессанты) снижают эффективность.

Цстиризин (зиртек)

Фармаколинамика.Эффект проявляется через 2 ч после приема и продол­жается более 24 ч. При курсовом лечении толерантность не развивается.

Фармакокинетика.Максимальная концентрация достигается через 1 ч пос­ле приема внутрь. В небольших количествах метаболизируется в печени (в отличие от других антагонистов И,-рецепторов, которые преимущественно метаболизируются в печени с помощью системы цитохромов).

Т,,₇ увзрослых 7-10 ч. у детей 6—12 лет 6 ч, 2—6 лет 5 ч. У больных с нарушением функции почек обший клиренс уменьшается. У больных, находя­щихся на гемодиализе. Т,, увеличивается до 20 ч. Проникает в грудное мо­локо.

ПЛР.Возбуждение, сонливость, сухость во рту. редко головная боль, голо­вокружение, мигрень, ощущение дискомфорта в животе, стоматит, гастрит, аыергические реакции, сердцебиение, повышение АД, анорексия. задержка мочи, тремор, нарушение функции печени, артралгия, миатгия, возбуждение. нервозность, бессонница, депрессия.

Взаимодействие с другими ЛС.В рекомендуемых дозах не усиливает дей­ствие этанола (при его содержании не более 0,8 г/л), тем не менее следует соблюдать осторожность.

Эбаетин(кестин)

Фармаколинамика.После однократного приема 0,01 г внутрь антигиста-минное действие начинается через 1 ч и сохраняется в течение 48 ч. После 5-дневного курса лечения антигистаминная активность сохраняется в течение 72 ч в результате действия активного метаболита. Не облачает антихолинерги-ческой активностью, не проникает через гематоэнпефатический барьер, не лает седативного эффекта.

Аллергически*' .заболевания ♦ 277

Фармакоки нетика.Абсорбция 90-95%; метаболизируется в печени, пре­вращаясь в активный метаболит каребастин. Максимальная концентрация достигается через 2.6—4 ч и состааляет 80 100 нг/мл. Равновесная кониенгра-пия достигается через 3—5 дней и составляет 130—160 нг/мл. С белками плаз­мы связывается 95%. Т., каребастина 15—19 ч. 60—70% препарата выводится ночками в виде конъюгатов. При почечной недостаточности Г.., возрастает до 23-26 ч. при печеночной недостаточности до 27 ч.

НЛР.Головная боль, сухость во рту, сонливость. Редко абдоминальные боли, диспепсия, тошнота, астенический синдром, бессонница, риниты, синуситы.

Взаимодействиес другими ЛС.Не рекомендуется назначать одновременно с кетоконазолом и эритромицином (увеличение риска удлинения интервала Q-T).

Астемизол

Фарчакокинетика.Максимальная концентрация достигается через 30—60 мин; метаболизируется в печени, выводится с желчью. При гемодиализе не выводится.

НЛР.Судорош. парестезии, миапия, артратгия, снижение настроения. бессонница, кошмарные сновидения, повышение активности печеночных трансаминаз. атлерт ические реакции (ангионевротический отек, бронхоспазм. сыпь. зуд. анафилактоидные реакции).

Взаимодействие с другимиЛС. Имидазольные противогрибковые средства. макролиды. хинин замедляют биотрансформаиию.

Терфеналин

Фармаколиначика.Не проникает через гематоэнпефалический барьер и не влияет на ЦНС. Начало действия через 1 2 ч, максимум действия через 3 4ч после приема, продолжительность действия 12 ч.

Фармакокинетика.Абсорбция из желудочно-кишечного тракта составляет 70% (не зависит от приема пиши), биодоступность низкая (эффект первого прохож­дения). Метаболизируется в печени с обраюванисм двух метаболитов, один из коюрыч обладает фармако-ioi ической активностью. С белками алазмы связы­вается 97% (активный метаболит связывается на 70%). Максимальная концент­рация достигается через 1 ч при приеме 60 мг и состааляет 1,5 мкг/л. Распреде­ляется по всем органам и тканям: максимальные концентрации в легких и печени, минимальные в ЦНС и крови.

Т . равен 8.5 ч. 60% выводится через кишечник (50% в виде активного метаболита. 2% в неизмененной форме). 40% ночками (в виде метаболитов).

При печеночной недостаточности скорость образования и клиренс актив­ного метаболита снижаются.

НЛР.Сонливость, головная боль, повышенная утомляемость, слабость, ю-ловокружение. парадоксальная реакция (кошмарные сновидения, необычное возбуждение, нервозность, двигательное возбуждение или раздражительность).

Взаимодействиес другимиЛС. Кетоконазол, итраконазол. эритромицин. кларшромицин. метронидазол. миконазол. мибефралил повышают концент­рацию терфенадина в крови (вследствие снижения метаболизма).

Триниклические антидеиресеанты. блокалоры медленных кальциевых ка­налов, низаприд. дизопирамид. мапротилин. фенотиазины, пимозид. прокаи-намид. хинидин, сиарфлоксаиин повышают риск развития аритмий (удлине­ние интервала Q—T).

278* Клиническая фармакология и фармакотерапия ■> Глава 18

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию тсрфенадина в плазме (уд­линение интервала Q—T).

Средства, угнетающие ЦНС, и этанол усиливают угнетаюшее действие препарата на ЦНС.

Терфенадин усиливает антихолинергические эффекты антихолинергичес-ких средств вплоть до паралитической непроходимости кишечника.

В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола и не выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты реакций.

Фексофенадин

Фармакодинамика.Антигистаминный эффект проявляется через 1 ч после приема внутрь, достигает максимума через 6 ч и продолжается в течение 24 ч. После 28 дней приема привыкания не наблюдатось. В интервале доз 10—130 мг отмечается дозозависимый эффект. Не вызывает существенных изменений ин­тервала Q-T, не оказывает седативного действия.

Фармакокинетика.После приема внутрь быстро абсорбируется из желудоч­но-кишечного тракта, максимальная концентрация определяется через 1—3 ч. Среднее значение максимальной концентрации после приема 180 мг — прибли­зительно 494 нг/мл, а после приема 120 мг - 427 нг/мл. С белками плазмы связывается 60-70%. Т_|/2 после многократного приема 11-15 ч. Проникает в грудное молоко.

Подвергается частичному внепеченочному метаболизму (5% принятой лозы). 80% выводятся с желчью, 10% - с мочой в неизмененном виде.

НЛР.Головная боль, сонливость, вялость, тошнота, головокружение, по­вышенная утомляемость.

Взаимодействиес другимиЛС. При совместном приеме с эритромицином или кетоконазолом концентрация фексофенадина в плазме увеличивается в 2—3 раза, что связано, по-видимому, с увеличением абсорбции в желудочно-кишечном тракте и с сокращением либо выведения желчи, либо желудочно-кишечной секреции (не сопровождается усилением побочных эффектов),

Прием алюминий- или магнийсодержалшх антацидов за ]5 мин до приема фексофенадина снижает его биодоступность (интервал между их приемом дол­жен быть не менее 2 ч).

Азеластин (аллергодил)

Препарат для местного применения (назальный спрей, глазные капли).

Фармакокинетика.Биодоступность при приеме внутрь 81%, с белками плаз­мы связывается 80%; Т, „ 20 ч. Выводится почками в виде неактивных метабо­литов. Проникает через плаценту и секретируется в грудное молоко.

Противопоказания.Гиперчувствительность, беременность (I триместр), пе­риод лактации, детский возраст (до 6 лет противопоказан спрей назальный, до 4 лет не применяют глазные капли).

НЛР.Раздражение и сухость слизистой оболочки носа, носовые кровоте­чения, нарушение вкусовых ощущений, при неправильном интраназальном введении (запрокидывание головы) горечь, сухость во рту, гастралгия, тошно­та, рвота, сонливость, анорексия, увеличение массы тела, жажда. Глазные капли: раздражение конъюнктивы.

Аллергические заболевания ♦ 279

18.7. Применение стабилизаторов мембран тучных
клеток в фармакотерапии аллергического ринита

(подробно клиническая фармакология стабилизаторов мембран тучных клеток рассматривается в главе 19)

Стабили шторы мембран тучных меток используются лля профилактики обострения АР. так как их действие отсрочено во времени. "Эти препараты способны прелупреждать развитие аьтертической реакиии. но неэффективны при уже разнившейся аллергии. Дтя предотвращения аллергической реакции в сезон цветения необходим куре лечения препаратами этой группы в течение всего неблагоприятною периода. Обычно лечение начинают за несколько не­дель до появления аллергенов.

Крочоглиииевая кислота (интал)

Кромоглиииевая кислота противоаллергическое средство, блокирует по­ступление ионов катышя в тучные клетки и тем самым препятствует их дегра-нуляиии и выделению из них гистамина. брадикинина. лейкотриенов и других биологически активных веществ, предупреждает развитие бронхоспазма. Эф­фективен только при профилактическом применении.

Фармакокинегика. При интраназалыюм введении в системный кровоток абсорбируется менее 1%. С белками плазмы связывается 65%. Т,, 1,5 ч. Не метаболизируется. выводится с мочой и желчью. Масть активного вещества проглатывается (около 1%) и без сушественной абсорбции выделяется через желудочно-кишечный тракг.

Показания. Аллергический ринит, поллиноз.

Противопоказания. Гиперчувствителыюсть. беременность, период лактации. летский возраст (до 5 лет). С осторожностью применяют у пациентов с почеч­ной и/или печеночной недостаточностью.

НЛР. Раздражение или жжение слизистой оболочки носа, редко носовые кровотечения, кожная сыпь, частое чиханье, кашель, неприятные вкусовые ощущения, юловная боль, повышенное вылеление секрета из иска.

Взаимодействие. При добаатении кромоглипиевой кислоты пациенты, при­нимающие атигиетаминные препараты, могут уменьшить их дозу или отка­за пля от их приема.

18.8. Применение ГКС в фармакотерапии
аллергического ринита(подробно клиническая
фармакология глюкокортикостероидов
рассматривается в главе 24)

Фармакодинамика. Глюкокортикостероидные препараты для местного (ин-фаназального) применения яатяются наиболее активными противовоспали­тельными средствами при лечении АР. Они оказывают противовоспатитель-ное. противоаиергическое и иммунолепрессивное действие, повышают продукцию лииомодулина, яатяюшеюся ингибитором фосфолипазы А. тор­мозят освобождение арахидоновой кислоты, угнетают синтез продуктов мета-

280о Клиническая фармакология и фармакотерапия # Глава IS

болизма арахилоновой кислоты — циклических эндоперекисей и простаглан-линов. Эти препараты ослабляют воспалительную экссудацию и продукцию лимфокинов, тормозят высвобождение из тучных клеток медиаторов воспале­ния. Не облагают минералокортикостероидной активностью.

Препаратам свойственна высокая местная активность. Местное действие таких препаратов, как будесонид, флутиказона пропионат, мометазона фуро-ат, в 100 раз и более превосходит таковое дексаметазона (табл. 18.5). Назаль­ные глюкокоргикостероиды эффективны в отношении всех симптомов рини­та, кроме того, они снижают назальную гиперреактнвность. а у больных с полипами полости носа приводят к уменьшению их размеров.

Фармакокинетика.При применении глюкокортикостероидов в виде назаль­ных спреев лишь очень незначительная часть препарата всасывается в систем­ный кровоток (см. табл. 18.5).

НЛР.Местные глюкокортикостероиды способны вызывать повышенную сухость полости носа, реже при длительном приеме этих Л С может развшься кандидоз слизистых оболочек носоглотки. В качестве НЛР описаны кровоте­чения из носа. Благодаря низкой биодоступности риск воздействия на гинота-ламо-гипофизарно-надпочечниковую систему минимален.

Противопоказанияк местному назначению глюкокортикостероидов вклю­чают гиперчувствительность и грибковые инфекпии органов дыхания. Эти ЛС не следует применять при ветряной оспе, а также в период беременности и лактации. Детям назначают с осторожностью.

В настоящее время для лечения АР чаще всего применяют будесонид, флу-тиказон, флуннзолид(клиническая фармакология этих препаратов рассматри­вается в главе 19), а также мометазон.

Мометазон

Фармакодиначика.Глюкокортикостероил для местного применения, дей­ствие проявляется при использовании таких доз. которые не дают системных эффектов. Клинически значимое дейсгвие проявляется в течение первых 12 ч после первого использования препарата.

Фармакокинетика.При интраназальном применении системная биолослуп-ность менее 0,1%.

Таблица 18.5.Сравнительная характеристика интраназальных спреев глюкокортикостероидов

*3а единицу принята местная активность дексаметазона.

Аллергические заболевания Ф 281