Гормональная терапия

Андрогены

Фармакологические препараты. Андрогенная терапия не может быть эффективной без применения химически модифицированных аналогов тестостерона. При пероральном при­еме тестостерона он всасывается в кровь воротной вены и быстро разрушается печенью, так что в системную циркуляцию поступают лишь незначительные его количества. При парентеральном введении тестостерон быстро всасывается из места инъекции и поддержи­вать нужную его концентрацию в плазме на постоянном уровне очень трудно. Поэтому молекулу гормона необходимо модифицировать так, чтобы скорость ее всасывания и ме­таболизма позволяла поддерживать эффективный уровень гормона в крови, или увели­чить андрогенную активность каждой молекулы, чтобы полный андрогенный эффект до­стигался бы при меньшем содержании вещества в крови. Широкое клиническое примене­ние нашли модифицрованные молекулы трех типов (рис. 330-7), полученные вследствие эстерификации 17b-гидроксильной группы, алкилирования в 17a-положении и изменения структуры колец, в частности замещений во 2-м, 9-м и 11-м положениях. Эстерификация уменьшает полярность молекулы, и поэтому стероид лучше растворяется в жировом на­полнителе, применяемом для инъекций, и его поступление в кровь замедляется. Эфиры не­льзя принимать через рот, поэтому их нужно вводить парентерально. Чем больше атомов углерода в присоединяемой кислоте, тем длительнее действует вещество. Имеющиеся в на­стоящее время эфиры, такие как тестостерона ципионат и тестостерона энантат, можно вводить 1 раз в 1—3 нед. Поскольку для проявления гормонального действия эфиры должны предварительно гидролизироваться, за эффективностью терапии можно следить, опре­деляя содержание тестостерона в плазме в разные сроки после введения.

Рис. 330-7. Некоторые андрогенные препараты, доступные для фармакологического при­менения.

Эффективность 17a-алкилированных андрогенов (таких как метилтестостерон и ме­тандростенолон) при приеме через рот обусловлена более медленным их катаболизмом в печени по сравнению с тестостероном. Поэтому алкилированные производные не подвер­гаются деградации в печени и поступают в системный кровоток. Таким образом, замеще­ние в 17a-положении на метиловую или этиловую группы является общим признаком боль­шинства андрогенов, сохраняющих активность при пероральном приеме. К сожалению, все 17a-алкилированные стероиды могут нарушать функцию печени, и поэтому их приме­нение в медицине ограничено.

Другие изменения кольцевой структуры молекулы андрогенов найдены эмпирически; в одних случаях изменение замедляет инактивацию, в других увеличивает активность дан­ной молекулы, а в-третьих влияет па превращение в другие активные метаболиты. Напри­мер, активность фтороксиместерона (Fluoxymesterone) может быть обусловлена тем, что в отличие от большинства андрогенов он почти не превращается в эстрогены в перифери­ческих тканях.

Побочные эффекты андрогенов. У женщин применение любых андрогенов сопряжено с риском вирилизации. К ранним ее проявлениям относятся угри, огрубление голоса и гир­сутизм. Часто возникают нарушения менструального цикла. Отмена лечения при появле­нии этих признаков может способствовать их постепенному исчезновению. При длитель­ном лечении происходит облысение по мужскому типу, возрастает степень гирсутизма и изменений голоса, гипертрофируется клитор, причем эти сдвиги во многом необратимы. Частота и выраженность этих признаков существенно варьируют. По всей вероятности, различия в реакции можно объяснить многими факторами, включая индивидуальную чув­ствительность, вариабельность постоянного уровня вещества в крови у разных лиц и про­должительность терапии. Чем моложе больная, тем более отчетливы признаки вирилиза­ции. Однако явную вирилизацию можно наблюдать и у взрослых женщин.

Неизбежным следствием андрогенной терапии является задержка некоторого количес­тва натрия в организме, и при наличии сердечных заболеваний или почечной недостаточ­ности, а также при введении очень больших доз андрогенов (как в случае рака молочной железы) задержка натрия может достигать степени, достаточной для появления отеков. Хотя андрогены не вызывают злокачественного перерождения тканей, но они могут способство­вать появлению рака предстательной железы и усиливать боли в случае этой опухоли или рака грудных желез у мужчин.

Феминизирующие побочные эффекты андрогенной терапии у мужчин изучены недо­статочно. Сам тестостерон в периферических тканях может превращаться (ароматизироваться) в эстрадиол. Самым частым проявлением феминизации является гинекомастия. Увеличение грудных желез наблюдают у детей, получающих андрогены. Оно коррелирует с повышением эстрогенов в моче, что связано, по-видимому, с большей способностью дет­ского организма превращать андрогены в эстрогены. Введение мужчинам эфиров тестос­терона приводит к повышению уровня эстрогенов в плазме. У мужчин с нормальной фун­кцией печени гинекомастия возникает обычно лишь при введении высоких доз андроге­нов.

Все 17a-алкилированные андрогены вызывают задержку сульфобромфталеина натрия и часто приводят к повышению уровня щелочной фосфатазы и конъюгированного били­рубина в плазме. Частота клинически явных поражений печени зависит, вероятно, от ис­ходного состояния этого органа, но даже в отсутствие предсуществующих заболеваний печени может появляться желтуха. Под воздействием 17а-алкилированных средств повы­шается содержание в плазме различных белков, синтезируемых в печени. Наиболее серьез­ным осложнением пероральной андрогенной терапии является развитие печеночного пе­лиоза (заполненные кровью кисты в печени) и гепатомы. Эти формы патологии вначале были описаны у больных с апластической анемией, у многих из которых диагностировали анемию Фанкони, являющуюся фактором, предрасполагающим к злокачественным забо­леваниям. Однако и пелиоз, и гепатому наблюдали у больных, получающих перорально андрогены по поводу других состояний, включая даже использование таких препаратов спортсменами. Аналогичное увеличение частоты гепатоклеточных новообразований воз­можно и у женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Хотя у одних лиц после отмены препаратов эти опухоли регрессируют и приобретают доброкачественное течение, у других они быстро приводят к смерти.

Показанием к применению 17a-алкилированных андрогенов является наследственный ангионевротический отек. При этомчаболевании желательный терапевтический эффект (повышение уровня ингибитора первого компонента системы комплемента) на самом деле может отражать побочное действие самого 17сх-алкилированного стероида, а не влияние исходного андрогена. Поэтому в данном случае и эффективны такие слабые андрогены, как даназол (см. рис. 330-7). Другим показанием к применению даназола является эндометриоз (см. гл. 43).

Заместительная терапия. Цель андрогенного лечения у больных с гипогонадизмом за­ключается в полном или хотя бы частичном восстановлении вторичных мужских половых признаков (бороды, оволосения тела, наружных гениталий) и свойственного мужчинам полового поведения, а также воспроизведении гормональных эффектов на соматическое развитие (гемоглобин, мышечная масса, баланс азота и закрытие эпифизарных щелей). Поскольку терапию можно корригировать с учетом результатов определений содержания тестостерона в плазме, лечение андрогенной недостаточности почти всегда успешное. Па­рентеральное введение длительно действующих эфиров тестостерона, например 100—200 мг тестостерона энантата с интервалом в I—3 нед, обеспечивает стабильное повышение уровня тестостерона в плазме до нормы. Эффект такого лечения эфирами обусловлен вы­свобождением в кровь тестостерона. При первичном и длительно существующем гипого­надизме (как при синдроме Клайнфелтера) адекватная заместительная терапия обычно восстанавливает нормальную половую активность. При гипогонадальных состояниях ан­дрогены не восстанавливают сперматогенез, но объем эякулята (образуемого в основном предстательной железой и семенными пузырьками) и вторичные мужские половые при­знаки достигают нормы. Воспроизводится также влияние эндогенных андрогенов на ге­моглобин, задержку азота и развитие скелета.

У больных любого возраста, у которых гипогонадизм развился до ожидаемого срока полового созревания (как, например, при гипогонадотропном гипогонадизме), содержа­ние тестостерона в плазме целесообразно медленно повышать до «взрослого» уровня. Если лечение таких больных начинают в сроки ожидаемого пубертата, то нормальные процес­сы мужского полового созревания протекают как обычно. Если же лечение начинают спустя долгое время после пубертатного возраста, то степень восстановления нормальной вири­лизации варьирует, но у многих больных происходит относительно полное анатомическое и функциональное созревание. Мальчикам в препубертатном возрасте с гипогонадизмом и микрофаллосом для достижения наружными гениталиями нормального состояния пока­заны андрогены в небольших дозах с интервалами. Кратковременное лечение андрогена­ми (при условии тщательного наблюдения за больным) обычно не оказывает отрицатель­ного влияния на соматический рост.

У мальчиков пубертатного возраста с изолированным гипогонадотропным гипого­надизмом или первичной тестикулярной недостаточностью андрогенную терапию начи­нают, как правило, между 12 и 14 годами. При небольших начальных дозах эфиров тестос­терона с последующим увеличением их до 100—150 мг/м² площади поверхности тела каж­дые 1—3 нед можно рассчитывать на увеличение роста в соответствии со сроком полового созревания. Время от начала лечения до появления вторичных половых признаков раз­лично у разных больных. Увеличение размеров полового члена, снижение тембра голоса и появление других вторичных половых признаков отмечают обычно в течение первого года лечения. У здоровых мальчиков половое созревание продолжается в течение нескольких лет, и ускорение этого процесса с помощью какого-либо вмешательства нецелесообразно.

Тестостерон полностью проявляет свое действие лишь в сбалансированной гормональ­ной среде и, в частности, в присутствии достаточного количества гормона роста. Поэтому больные препубертатного возраста с сопутствующим дефицитом гормона роста слабее ре­агируют на андрогены ускорением роста и появлением вторичных половых признаков, если одновременно не вводить адекватные дозы гормона роста.

Фармакологическое применение андрогенов. В расчете на то, что потенциальное поло­жительное невирилизирующее влияние андрогенов (например, повышение задержки азо­та и массы мышц, увеличение уровня гемоглобина и т. д.) может перевесить любое отрица­тельное их действие, эти соединения применяли при различных состояниях и помимо ги­погонадизма. Чаще андрогены пытались использовать для улучшения азотистого баланса при катаболических состояниях, для увеличения массы мышц и/или выносливости спорт­сменов, для улучшения эритропоэза при рефрактерных анемиях, включая анемию при по­чечной недостаточности, в качестве дополнительного средства при лечении рака молоч­ной железы, в терапии наследственных ангионевротических отеков и эндометриоза и для лечения больных с задержкой роста различной этиологии. Большинство надежд на поло­жительное действие андрогенов в перечисленных ситуациях оказалось иллюзорным по двум причинам. Во-первых, в фармакологических дозах андрогены у мужчин мало что добав­ляют к действию нормальных количеств тестикулярного гормона, а у женщин побочные вирилизирующие эффекты любых препаратов оказываются поистине страшными. Во-вто­рых, нет ни одного андрогенного препарата, который был бы полностью лишен вирилизи­рующей гормональной активности. Это и неудивительно, если учесть, что все известные эффекты андрогенов опосредуются одним и тем же высокоаффинным рецепторным бел­ком цитоплазмы (см. рис. 330-5). Чаще всего чрезмерную нагрузку андрогенами наблюда­ют у мужчин-спортсменов, которые надеются таким образом увеличить мышечную массу и улучшить спортивные результаты. Однако на самом деле большинство исследований по­казывает, что эти средства не повышают работоспособности, а в тех редких случаях, когда это происходит, такое повышение можно отнести за счет задержки натрия и увеличения объема крови, а не за счет влияния на массу или силу мышц. Иллюзорные положительные эффекты перорального приема андрогенов ни при каких обстоятельствах не оправдывают риска их применения, и никакие запреты на эту практику нельзя считать слишком строги­ми. Единственными установленными показаниями для андрогенной терапии в настоя­щее время, кроме мужского гипогонадизма, служат отдельные случаи анемии на почве костномозговой недостаточности, наследственные ангионевротические отеки и эндометриоз.

Парентеральное введение эфиров тестостерона здоровым мужчинам практически не оказывает никакого влияния, наблюдается лишь подавление секреции гонадотропинов гипоталамо-гипофизарной системой с последующим уменьшением продукции спермато­зоидов. Противопоказаний к их введению мужчинам в необходимых случаях (например, при малом росте) нет, но эффективность такого применения не доказана. В то же время побочные вирилизирующие эффекты обычных доз андрогенов у женщин требуют запре­щения их использования в любых ситуациях, кроме жизненно необходимых. Даже при потенциально смертельных заболеваниях у женщин, таких как недостаточность костного мозга и рак молочной железы, применять андрогены нужно очень осторожно.

Гонадотропины

Гонадотропины используют с лечебной целью для индукции или восстановления фер­тильности у больных с гонадотропной недостаточностью любой этиологии. Имеются два гонадотропных препарата: менопаузный гонадотропин человека (МГЧ), выделяемый из мочи женщин в постклимактерическом периоде, и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), выделяемый из мочи беременных женщин. МГЧ содержит 75 ME ФСГ и 75 ME ЛГ во флаконе. ХГЧ обладает меньшей ФСГ-активностью и по своей способности стимулиро­вать продукцию тестостерона клетками Лейдига аналогичен ЛГ. Из-за высокой стоимос­ти МГЧ лечение обычно начинают одним ХГЧ, а МГЧ добавляют позднее для стимуля­ции ФСГ-зависимых стадий развития сперматид. Для того чтобы созревание яичек завер­шилось, необходимо высокое отношение активностей ЛГ/ФСГ и длительное лечение (3—6 мес). После того как под влиянием комбинированной терапии сперматогенез восстановил­ся у гипофизэктомированных больных или начался у мужчин с гипогонадотропным гипо­гонадизмом, лечение можно продолжать одним ХГЧ.

Мужчин с олигоспермией неизвестной этиологии также лечили гонадотропинами че­ловека. Однако показатель фертильности у них, по всей вероятности, не выше, чем в ана­логичной группе нелеченых (контрольных) больных.

Дозы ХГЧ, необходимые для поддержания нормального уровня тестостерона, колеб­лются от 1000 до 5000 ME в неделю. Для индукции сперматогенеза применяли различные терапевтические схемы. Большинство врачей начинают с 2000 ME ХГЧ 3 раза или более в неделю, пока основные клинические параметры, в том числе и уровень тестостерона в плаз­ме, не придут в соответствие с нормой для взрослых мужчин. Затем присоединяют МГЧ (обычно одну ампулу) 3 раза в неделю для завершения развития сперматогенеза. Продол­жительность лечения, требующегося для восстановления сперматогенеза после его регрес­сии, различна и может достигать 12 мес.

Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона

В настоящее время ЛГРГ (гонадорелин) используют для проверки состояния эндок­ринной системы. Некоторые врачи применяют ЛГРГ и для длительного лечения беспло­дия при гипогонадотропном гипогонадизме. Вводить ЛГРГ необходимо часто (25—200 нг/кг массы тела каждые 2 ч), для чего требуются портативные инфузионные насосы или периодические носовые аппликации. Эффективность лечения ЛГРГ по сравнению с гона­дотропной терапией пока не установлена.