II. Ежедневная терапия

¹ В начале лечения дозы инсулина подбирают так, чтобы достичь желаемого уровня глике­мии (см. табл. 327-8). После первоначальной стабилизации применяют различные схемы для поддержания жесткого контроля. Например, если больной после перехода на МПИ нуждается в 12 ЕД обычного инсулина перед завтраком, но уровень сахара крови в этот момент составляет 160 мг%, то следует вводить не 12, а 15 ЕД обычного инсулина. Из:

Schiffrin and Belmonte (адаптировано).

В одной или двух клиниках катетеры инсулиновых инфузионных насосов помещали не подкожно, а внутривенно. Хотя, судя по сообщениям, серьезных осложнений при этом не возникало, такая методика не годится для рутинного применения. Делались попытки использовать и интраабдоминальные инсулиновые насосы, резервуары которых могли заполняться снаружи. Пока преимущества этого способа сомнительны.

Кому же можно рекомендовать жесткий контроль с помощью МПИ или ППИИ? Су­ществ уют лишь два показания — беременность и пересадка почки. Поддержание нормаль­ного уровня глюкозы в плазме во время беременности предотвращает макросомию и дыхательный дистресс у плода и уменьшает перинатальную смертность. К сожалению, кон­троль гликемии после зачатия не предупреждает врожденные пороки, связанные с диабе­том. Это означает, что максимальную безопасность для плода обеспечивает лишь жесткий контроль диабета до оплодотворения. Общепринятые методы лечения больных диабетом при беременности не годятся; интенсивное лечение нужно начинать еще на стадии плани­рования беременности. Причисление больных с пересаженной почкой к этой категории основано на том, что в здоровой трансплантированной почке быстро развивается диабе­тическая нефропатия. Надежда лишь на то, что при улучшении контроля обмена веществ такие изменения удастся замедлить или предотвратить.

У большинства больных инсулинзависимым диабетом жесткий контроль — вопрос выбора. Поскольку при таких схемах лечения от больного требуется очень много, необхо­димо заранее оценить надежность его согласия принять на себя ответственность за лече­ние. Определение уровня глюкозы обходится недешево, и материальное положение боль­ного также надо учитывать. Даже если жесткий контроль и не гарантирует профилактики поздних осложнений, при правильном подборе больных он оправдывает себя, так как пос­ле нормализации метаболизма улучшается самочувствие, а также потому, что вникание в клинические детали придает больным диабетом ощущение уверенности в себе и независи­мости, которые в другом случае легко утрачиваются. Жесткий контроль не всегда показан очень пожилым людям, а также при наличии сердечно-сосудистых, цереброваскулярных или диабетических осложнений.

Если больному диабетом предстоит хирургическая операция, инсулин промежуточ­ной продолжительности действия отменяют и лечение продолжают только обычным инсу­лином. Эффективный метод—добавление 10—20 ЕД инсулина к 1 л 5% раствора глюко­зы в воде при скорости инфузии 100—150 мл/ч. Определение уровня глюкозы в плазме капиллярной крови позволяет вовремя изменить скорость инфузии, чтобы избежать гипо-или гипергликемии. Можно также вводить 10 ЕД обычного инсулина подкожно и вливать 5—10%раствор глюкозы со скоростью, исключающей резкие изменения концентрации глю­козы.

Виды инсулина. Существует несколько различных видов инсулина. При неотложных состояниях у больных диабетом, а также в программах МПИ и ППИИ применяют быс­тродействующие препараты. При обычной терапии и в режиме МПИ используют препа­раты промежуточного срока действия. Как уже отмечалось, долгодействующие смеси ис­пользуют при трехинъекционной схеме МПИ. Сроки наступления максимального эффек­та и продолжительность действия инсулинов у разных больных неодинаковы и зависят от способа введения и дозы препарата. У больных диабетом, получающих инсулин, его ги­погликемизирующий эффект развивается позднее, чем у здоровых лиц, что связано, веро­ятно, с присутствием в плазме больных антиинсулиновых антител. Установлено, что при подкожном введении обычного инсулина он начинает действовать у больных диабетом примерно через 1 ч, максимального эффекта достигает через б ч и сохраняет свое действие в среднем 16 ч, тогда как у здоровых людей действие инсулина начиналось уже через не­сколько минут, максимальный эффект регистрировали примерно через 2 ч, а длительность действия составляла всего 6—8 ч. При введении NPH-инсулина он начинал действовать у больных диабетом через 2,5 ч, максимального эффекта достигал через 11 ч и имел общую продолжительность действия 25 ч, что ближе совпадает с соответствующими параметрами у здоровых людей.

Имеющиеся в продаже препараты инсулина содержат по 100 ЕД в 1 мл, хотя можно приобрести и инсулин, содержащий 500 ЕД в 1 мл. В настоящее время все они очищенные, т. е. загрязнение проинсулином меньше 10 частей на 1 млн. Некоторые препараты содер­жат всего 1 часть проинсулина на 1 млн. Все еще широко применяются инсулины животно­го происхождения (бычий, свиной), но теперь доступен и инсулин, идентичный человечес­кому. Преимущество очищенных инсулинов животного происхождения заключается в том, что при их введении несколько реже образуются антиинсулиновые антитела (IgG), чем при введении «человеческого» гормона. Существующие цены позволяют широко прописывать «человеческий» инсулин. Как отмечалось выше, производятся (хотя и не всеми фирмами) различные препараты короткодействующих, промежуточных и долгодействующих инсу­линов. Для общепринятой терапии чаще всего применяют инсулины ленте и NPH, биоло­гический эффект которых примерно одинаков, но инсулин ленте, по-видимому, несколько более иммуногенен и хуже смешивается с обычным инсулином, чем NPH.

Самоконтроль уровня глюкозы. Многие годы эффективность лечения больных диабе­том оценивали по динамике симптомов (таких, как частота никтурии) и результатам опре­деления глюкозы в моче полуколичественными методами. Поскольку у здорового челове­ка почки начинают «пропускать» глюкозу при концентрации ее в плазме 180—200 мг% (1800—2000 мг/л), причем с прогрессированием поражения почек этот порог может воз­растать, оценка глюкозурии лишь незначительно способствует поддержанию близкого к норме уровня глюкозы в плазме. Поэтому в настоящее время большинство больных, полу­чающих инсулин, контролируют свое состояние и вносят коррективы в лечение, основыва­ясь на результатах самостоятельного определения уровня сахара в капиллярной крови. Не говоря уже о том, что такие определения необходимы при всех схемах лечения, предусмат­ривающих изменение доз инсулина, возможность по желанию самому оценивать уровень глюкозы в крови оказывает благоприятное действие. Это придает больному уверенность в себе, чувство независимости, повышает вероятность лечебного эффекта (например, можно сразу же убедиться в нарушении диеты), позволяет раньше обнаружить начало гипоглике­мии и документировать ее при появлении настораживающих симптомов.

Уровень глюкозы в крови можно определять визуально с помощью покрытых реаген­тами полосок бумаги, но обычно предпочитают пользоваться автоматическим прибором, поскольку многим больным трудно точно определить оттенки цвета бумажной полоски и, кроме того, на результаты такого определения может влиять субъективное желание боль­ного. Цифру же, показываемую прибором, игнорировать труднее. Имеются различные анализаторы глюкозы. Предпочтительнее пользоваться «сухой» системой (т. е. не требую­щей отмывания полоски). Цена прибора вместе с пружинным иглодержателем и иглами около 200 долларов, и деньги на это многие больные получают по страховой карточке. Больных нужно научить пользоваться прибором. Чтобы проверить точность самоконтро­ля, больным рекомендуется периодически одновременно определять сахар крови в лабора­тории. Исследования показали, что с помощью этих методик больные могут точно опреде­лять уровень глюкозы в крови.

Хотя анализы мочи на сахар в настоящее время редко используют для оценки течения диабета, но определение кетоновых тел в моче сохраняет свое значение.

Цели терапии. Среди диабетологов нет единого мнения о том, каков должен быть уро­вень глюкозы в крови, к поддержанию постоянства которого следует стремиться. Мнение автора по этому вопросу приведено в табл. 327-8. «Приемлемые» уровни должны были бы служить ориентиром при общепринятой терапии по двухразовой схеме введения проме­жуточного и обычного инсулина. Верхняя граница— 200 мг% (2000 мг/л) после еды про­извольна, но она учитывает полученные в популяции индейцев Пима данные о том, что при показателях меньше 200 мг% (2000 мл/л) через 2 ч после проведения теста толерантнос­ти к глюкозе осложнения диабета встречаются редко. Колонка «идеальных» цифр показы­вает те уровни гликемии, к которым следует стремиться при строгих режимах терапии. Хотя некоторые авторы подходят к проблеме еще строже и предпочитают стремиться к тому, чтобы уровень гликемии через 1 ч после еды не превышал 140 мг% (1400 мг/л), это увеличивает опасность возникновения гипогликемии. Как правило, исключить тяжелую гипогликемию важнее, чем гипергликемию, так как первая создает острую угрозу для жиз­ни больного или окружающих (например, в случае автомобильной катастрофы), а небла­гоприятные эффекты гипергликемии развиваются гораздо дольше и менее отчетливы.

Гипогликемия, эффект Сомоджи и феномен утренней зари (см. также гл. 329). У боль­ных инсулинзависимым диабетом, особенно при большом желании удержать гликемию

Таблица 327-8. Целевые уровни глюкозы крови у больного диабетом¹

¹ Приведены цифры для лиц моложе 65 лет в отсутствие острых заболеваний. Для пожилых лиц целевые уровни должны быть выше. натощак и после еды в нормальных пределах, часто возникает гипогликемия. Она может быть обусловлена пропуском приема пищи, неожиданной физической активностью но иногда появляется и без видимых причин. Если приступы гипогликемии развиваются днем их можно распознать по таким адренергическим симптомам, как потливость нервное возбуждение, тремор и чувство голода. Ночью во время сна гипогликемия может протекать бессимптомно или сопровождаться потоотделением, кошмарными сновидениями и голов­ной болью утром. В одном из наблюдений (в течение 24 ч) за детьми с инсулинзависимым диабетом у 18% из них отмечали бессимптомные приступы ночной гипогликемии Если гипогликемия не купируется контррегуляторными механизмами или приемом углеводов появляются признаки нарушения деятельности центральной нервной системы: спутанность или потеря сознания, отклонения в поведении, судороги. По мере прогрессирования диа­бета, особенно при формировании невропатии, симптомы, обусловливаемые адреналином, могут притупляться и терять свое значение в качестве предупреждающих сигналов, и в результате усиливаются признаки нарушения функции центральной нервной системы. На счет гипогликемии относят до 7% смертельных случаев среди больных инсулинзависимым диабетом.

Предупредить возникновение гипогликемии при снижении концентрации глюкозы в плазме в норме можно прекращением секреции инсулина и мобилизацией контррегуля­торных гормонов. Последнее приводит к увеличению печеночной продукции глюкозы и снижению утилизации глюкозы периферическими тканями. Основную контррегуляторную роль играет глюкагон, а адреналин (и норадреналин, выделяющийся из симпатической нервной системы) выполняет функцию главного дублера. При наличии глюкагона адре­налин для восстановления уровня глюкозы в плазме не требуется, но он необходим, если глюкагона нет. Кортизол и гормон роста не вызывают острых эффектов, но их действие приобретает важное значение при длительном голодании или хронической гипогликемии. Склонность больных диабетом к гипогликемии объясняется как избытком инсулина, так и недостаточностью контррегуляторных механизмов. Поскольку инсулин поступает путем инъекций или инфузий, организм уже не может снижать его концентрацию в плазме при падении уровня глюкозы. У больных инсулинзависимым диабетом I типа очень рано ут­рачивается способность повышать секрецию глюкагона в ответ на гипогликемию. Поэто­му средства защиты ограничиваются адреналином. К сожалению, у многих больных пре­кращается секреция адреналина в ответ на гипогликемию. У большинства из них недоста­точность адреналина обусловлена, вероятно, диабетической автономной невропатией, но это можно наблюдать и без клинических проявлений дисфункции нервной системы. Не­способность секретировать катехоламины обычно проявляется на поздних стадиях диабе­та, но может встречаться и на более ранних его этапах. Считают, что средства, блокирую­щие b-адренергические рецепторы, действуют так же, как недостаточность адреналина, но данных об индукции ими гипогликемии в реальных жизненных условиях нет.

Недостаточность контррегуляторных гормонов особенно сильно проявляется при ин­тенсивной инсулинотерапии. Вероятность гипогликемии обратно пропорциональна сред­нему уровню глюкозы в плазме. К сожалению, предвидеть клинические проявления контр­регуляторной недостаточности весьма трудно. В экспериментальных условиях для этого можно использовать пробу с инфузией инсулина, но на практике эта процедура, вероятно, неосуществима. При проведении данной пробы показателем нарушений в контррегуля­торной системе служит появление нейрогликопенических симптомов или задержка восста­новления исходного уровня глюкозы в плазме после его максимального снижения, вызван­ного инфузией стандартного количества инсулина. По-видимому, наиболее убедительным доказательством контррегуляторной недостаточности являются частые приступы гипо­гликемии, которые нельзя связать с погрешностями диеты или физической активностью. Следует учитывать и сообщения о том, что интенсивная инсулинотерапия (жесткий кон­троль) может сама по себе нарушать контррегуляцию метаболизма глюкозы.

Вопрос заключается в том, могут ли появиться симптомы гипогликемии без гипогли­кемии как таковой, например, в ответ на быстрое снижение высокой концентрации глюко­зы в плазме. Хотя точно ответить на этот вопрос нельзя, имеются данные, что ни скорость, ни степень такого снижения не служат сигналами для выброса контррегуляторных гормо­нов; единственным сигналом является лишь низкий уровень глюкозы в плазме. Порого­вые значения этого уровня у разных людей различны, но при нормальной или повышен­ной концентрации глюкозы секреция контррегуляторных гормонов не возрастает. Адре­нергические симптомы, наблюдаемые на фоне гипергликемии, обусловлены, по всей веро­ятности, возбуждением или сердечно-сосудистыми механизмами.

Гипогликемию у больных диабетом могут вызывать и другие причины. Например, поражение почек при диабете нередко сопровождается снижением потребности в инсулине и, если не изменить его дозу, может развиться явная гипогликемия. Механизм снижения потребности в инсулине в таких случаях неясен. Хотя при диабетической нефропатии уве­личивается период полужизни инсулина в плазме, но несомненна роль и других факторов.

Гипогликемия может быть следствием недостаточности надпочечников аутоиммун­ной природы — одним из проявлений синдрома Шмидта (см. гл. 334), который у больных диабетом встречается чаще, чем в общей популяции. У некоторых больных развитие ги­погликемии связано с высоким титром антител к инсулину в крови. В таких случаях точ­ный механизм возникновения гипогликемии неизвестен. Иногда у больных диабетом мо­жет развиться инсулинома. Очень редко наблюдается постоянная ремиссия внешне типич­ного диабета. Причины этого неясны, но первым признаком часто могут служить симпто­мы гипогликемии у ранее хорошо компенсированных больных.

Следует подчеркнуть, что приступы гипогликемии опасны и, если повторяются часто, предвещают тяжелые осложнения или даже смертельный исход.

Реактивную гипергликемию, развивающуюся после приступа гипогликемии вследст­вие выброса контррегуляторных гормонов, называют феноменом Сомоджи. Его следует предполагать всякий раз, когда за короткое время выявляются резкие колебания уровня глюкозы в плазме, даже если больной и не предъявляет жалоб. Такие быстрые коле­бания отличаются от сдвигов, наблюдаемых при отмене инсулина у ранее хорошо компен­сированных больных; в последнем случае гипергликемия и кетоз развиваются постепенно и равномерно за 12—24 ч. На избыточность дозы инсулина могут указывать чрезмерный аппетит и увеличение массы тела на фоне роста гипергликемии, поскольку для ухудшения компенсации при недостатке вводимого инсулина обычно характерно снижение массы тела (вследствие осмотического диуреза и потерь глюкозы). При подозрении на феномен Со­моджи следует попытаться снизить дозу инсулина даже в отсутствие специфических сим­птомов избыточной инсулинизации. У больных, использующих инфузионные инсулино­вые насосы, феномен Сомоджи встречается, по-видимому, реже, чем у тех, кто получает обычную инсулинотерапию или множественные разовые инъекции инсулина.

Феноменом утренней зари называют повышение уровня глюкозы в плазме ранним утром, что требует больших количеств инсулина для поддержания эугликемии. Хотя, как отмечалось выше, гипергликемия ранним утром может быть связана с ночной гипогликемией, феномен утренней зари как таковой считают независимым от механизма феномена Сомоджи. Основное значение придают ночному выбросу гормона роста. В ран­ние утренние часы отмечено и ускорение клиренса инсулина, но это, вероятно, не играет ведущей роли. Отличить феномен утренней зари от постгипогликемической гиперглике­мии можно, как правило, путем определения уровня глюкозы в крови в 3 ч утра. Это важ­но, так как феномен Сомоджи можно исключить, понизив дозу инсулина на определенный срок, а феномен утренней зари, напротив, требует увеличения дозы инсулина для поддер­жания нормального уровня глюкозы.

Пероральные средства. Для лечения больных инсулиннезависимым диабетом, кото­рый не удается компенсировать диетическим питанием, часто приходится применять пре­параты сульфонилмочевины. Использовать эти вещества нетрудно, и они, по-видимому, безвредны. Опасения, высказанные в докладах Университетской Диабетологической Груп­пы (УДГ) о возможном повышении смертности от ишемической болезни сердца в резуль­тате применения этих средств, во многом рассеялись из-за сомнительности плана прове­денного исследования. С другой стороны, широкому применению пероральных средств препятствует мнение, согласно которому лучшая компенсация диабета может замедлить развитие его поздних осложнений. Хотя у некоторых больных с относительно легким тече­нием диабета уровень глюкозы в плазме под влиянием пероральных средств нормализует­ся, но у больных с высокой гипергликемией она, если и снижается, то не до нормы. Поэто­му в настоящее время большой процент больных инсулиннезависимым диабетом получа­ют инсулин.

Препараты сульфонилмочевины действуют в основном как стимуляторы секреции инсулина b-клетками. Они увеличивают также число инсулиновых рецепторов в тканях-мишенях и ускоряют опосредуемое инсулином исчезновение глюкозы из крови, независи­мое от повышения связывания инсулина. Поскольку на фоне существенного снижения сред­ней концентрации глюкозы лечение этими средствами не приводит к повышению среднего уровня инсулина в плазме, внепанкреатические эффекты препаратов сульфонилмочевины могли бы играть важную роль; Однако парадоксальное улучшение метаболизма глюкозы в отсутствие постоянного повышения уровня инсулина нашло объяснение, когда было

Таблица 327-9. Препараты сульфонилмочевины

Из: R. H. Unger, D. W. Foster, Diabetes mellitus, in Williams Textbook of Endocrinology, 7th ed. J. D. Wilson, D. W. Foster (eds), Philadelphia, Saunders, 1985, p. 1018—1080. Адаптировано по H. E. Lebowitz a M. N. Feinglos.

показано, что при увеличении содержания глюкозы до уровня, наблюдавшегося до нача­ла лечения, концентрация инсулина в плазме у таких больных возрастает до более высоких показателей, чем были до лечения. Таким образом, эти вещества сначала усиливают секре­цию инсулина и тем самым снижают содержание глюкозы в плазме. По мере снижения концентрации глюкозы уровень инсулина также снижается, поскольку именно глюкоза плазмы служит основным стимулом секреции инсулина. В таких условиях инсулиногенный эффект лекарственных средств удается выявить путем увеличения содержания глюко­зы до исходного повышенного уровня. Тот факт, что препараты сульфонилмочевины не­эффективны при ИЗСД, при котором уменьшена масса b-клеток, подтверждает представ­ление о ведущей роли именно панкреатического действия этих препаратов, хотя внепан­креатические механизмы их действия, несомненно, также имеют значение.

Характеристики препаратов сульфонилмочевины суммированы в табл. 327-9. Такие соединения, как глипизид и глибенкламид, эффективны в меньших дозах, но в других от­ношениях мало отличаются от давно применяющихся средств, таких как хлорпропамид и бутамид. Больным со значительным поражением почек лучше назначить бутамид или толазамид (Tolazamide), поскольку они метаболизируются и инактивируются только в пече­ни. Хлорпропамид способен сенсибилизировать почечные канальцы к действию антидиу­ретического гормона. Поэтому он помогает некоторым больным с частичным несахарным диабетом, но при сахарном диабете может вызывать задержку воды в организме. При ис­пользовании пероральных средств гипогликемия встречается реже, чем при употреблении инсулина, но если она возникает, то проявляется обычно сильнее и длительнее. Некоторые больные нуждаются в массивных вливаниях глюкозы спустя несколько дней после приема последней дозы препарата сульфонилмочевины. Поэтому в случае появления гипоглике­мии у получающих такие препараты больных необходима их госпитализация.

К другим пероральным средствам, эффективным при диабете взрослых, относятся толь­ко бигуаниды. Они снижают уровень глюкозы в плазме предположительно за счет инги­бирования глюконеогенеза в печени, хотя фенформин (Phenformin) может и повышать число инсулиновых рецепторов в некоторых тканях. Эти соединения применяют обычно лишь в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, когда с помощью только последних не удается достичь адекватной компенсации. Поскольку во многих публикациях отмечается связь между применением фенформина и развитием лактацидоза, Управление санитарно­го надзора за качеством пищевых продуктов и медикаментозов запретило клиническое использование этого соединения в США, за исключением отдельных случаев, когда оно продолжает применяться с исследовательской целью. В остальных странах фенформин и другие бигуаниды все еще применяются. Их не следует назначать больным с почечной патологией и нужно отменять при появлении тошноты, рвоты, поноса или любых интер­куррентных заболеваниях.

Рис. 327-3. Образование альдомина и кетоамина.

Мониторинг компенсации диабета. Те больные, которые часто определяют у себя кон­центрацию глюкозы в крови для подбора дозы инсулина, могут легко установить сред­нюю концентрацию сахара. В настоящее время большинство диабетологов с целью про­верки точности самоконтроля пользуются определением уровня гемоглобина А_1с, позволяющего оценить степень компенсации за длительное время. Гемоглобин А_1с — минорный компонент гемоглобина (быстро движущийся при электрофорезе) присутствует и у здоро­вых людей, но при гипергликемии его процентное содержание возрастает. Повышенная электрофоретическая подвижность гемоглобина А„ обусловлена содержанием в нем не­ферментативно гликозилированных аминокислот валина и лизина. Схема реакции приве­дена на рис. 327-3.

На данной схеме b-NH₂ означает концевой валин в b-цепи гемоглобина. Реакция образования альдимина обратима, так что пре-А_1с представляет собой лабильный продукт, но реакция образования кетоамина необратима, и поэтому последний продукт стабилен. Уровень пре-А_1с зависит от концентрации глюкозы в среде и не отражает степени компен­сации диабета за длительное время, хотя и регистрируется при использовании хромато­графических методов определения гемоглобина А_1с. Для точного определения уровня НbА_1с нужно предварительно удалить пре-А_1с. Во многих лабораториях для этого применяют жидкостную хроматографию высокого разрешения (ЖХВР). При колориметрическом ме­тоде с использованием тиобарбитуровой кислоты лабильная фракция пре-А_1с также не оп­ределяется. При адекватном определении процентное содержание гликозилированного гемоглобина позволяет оценить компенсацию диабета за предшествующий 3-месячный период. Нормальные показатели следует устанавливать в каждой лаборатории. У здоро­вых лиц содержание НbА_1с в среднем составляет около 6%, а у плохо компенсированных больных диабетом может достигать 10—12%. Определение гликозилированного гемогло­бина позволяет объективно оценивать степень компенсации нарушений обмена веществ. Расхождения между уровнями глюкозы в плазме и концентрациями НbА_1с свидетельству­ют лишь о неточности определений. Для мониторинга компенсации диабета за 1—2-недельный период можно использовать определение гликозилированного альбумина, так как он имеет короткий период полужизни, но в клинической практике это применяется редко.