Фармакология симпатоадреналовой системы

Ряд лекарственных средств воздействуют на функцию симпатической части нервной системы или взаимодействуют с адренорецепторами, создавая возмож­ность стимуляции или подавления, с некоторой степенью специфичности воздей­ствий, опосредуемых катехоламинами (табл. 66-1).

Симпатомиметические амины. Симпатомиметические амины могут непосред­ственно активировать адренорецепторы (прямое действие) или же высвобождать норадреналин из симпатических нервных окончаний (косвенное действие). Многие вещества оказывают как прямое, так и косвенное действия.

Адреналин и норадреналин. Катехоламины естественного про­исхождения действуют преимущественно путем прямой стимуляции адренорецепторов. Норадреналин способствует нормальному кровообращению и повы­шению артериального давления при гипотензивных состояниях (гл. 29). В основ­ном его влияние проявляется в сужении периферических сосудов, хотя он при­нимает участие и в стимуляции миокарда. Адреналин, также способствующий повышению артериального давления, имеет специфическую ценность при лечении аллергических реакций, в особенности тех из них, которые связаны с анафилак­сией. Адреналин является антагонистом гистамина и других медиаторов, воздей­ствующих на гладкую мускулатуру сосудов и кишечника; эффективен при лечении бронхоспазма.

Дофамин. Дофамин применяют для лечения гипотензии, шока (гл. 29) и некоторых видов сердечной недостаточности (глава 182). При медленном введе­нии он оказывает положительное инотропное действие как путем прямого влияния на b₁-адренорецепторы миокарда, так и путем косвенного влияния на высвобож­дение норадреналина из симпатических нервных окончаний в сердце. При низких дозах дофамина прямая стимуляция дофаминергических рецепторов в сосудах почек и брыжейки вызывает также расширение сосудов кишечника и почек и уси­ление экскреции натрия. При высокой скорости введения взаимодействие с a-адренорецепторами вызывает вазоконстрикцию, приводит к увеличению перифе­рического сопротивления и повышению артериального давления.

Агонисты b-адренорецепторов. Изопротеренол, агонист b-адренорецепторов прямого действия, стимулирует сердце, снижает периферическое сопротивление и расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Он увеличивает минутный объем сердца и ускоряет атриовентрикулярную проводимость, увели­чивая автоматизм желудочковых водителей ритма. Изопротеренол применяют при лечении блокады сердца и бронхоспазма. Добутамин, родственное с дофамином вещество, обладающее относительным селективным действием на b₁-адренорецепторы и более сильным воздействием на сократимость миокарда, чем на частоту сердечных сокращений, используют также при лечении застойной сердеч­ной недостаточности, часто в сочетании с вазодилататорами (гл. 182).

Селективные агонисты b₂-aдренорецепторов. Стимуляция деятельности сердца такими неселективными b-адренергическими агонистами, как Изопротеренол или адреналин, может представлять опасность в случае ис­пользования этих препаратов для лечения бронхоспазма. Селективные b₂-адренергические агонисты (алупент, сальбутамол, тербуталин и изоэтарин) повышают терапевтический индекс, позволяя обеспечить расширение бронхов при меньшей степени активации сердечно-сосудистой системы (гл. 202 и 208); селективность их относительна, и некоторая степень стимуляции миокарда все же возникает под действием этих веществ, особенно при использовании их в сравнительно высо­ких лозах. Ритодрин — еще один селективный рз-адренергический агонист, используют как токолитическое средство (как и тербуталин) для расслабления матки и предупреждения преждевременных родов.

a-Адренергическне агонисты. Мезатон и метоксамин (Methoxamine) — a-адренергические агонисты прямого действия — повышают артери­альное давление путем усиления периферического спазма сосудов. Используются они главным образом для лечения гипотензии и пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии (гл. 184). В последнем случае их действие основано на увели­чении сердечного тонуса блуждающего нерва через стимуляцию барорецепторных рефлексов. Мезатон и однородное с ним патентованное лекарственное средство фенилпропаноламин (Phenylpropanolamine) являются наиболее распространен­ными ингредиентами противоотечных препаратов (часто в сочетании с антигистаминными средствами), используемых для лечения аллергического ринита и инфек­ции верхних дыхательных путей.

Различные симпатомиметические амины смешанного действия. Эфедрин обладает как прямым агонистическим действием на b-адренорецепторы, так и косвенным действием на симпатические нервные окон­чания, из которых он высвобождает норадреналин; используют эфедрин глав­ным образом в качестве бронходилататора. Судэфедрин (Sudephedrine), одно­родное с эфедрином вещество, обладает менее выраженным бронхорасширяющим действием и применяется для уменьшения отечности слизистой оболочки носовых ходов. Метараминол (Metaraminol) обладает как прямым, так и косвенным дей­ствием на симпатические нервные окончания и используется при лечении гипотензивных состояний.

Дофаминергические агонисты. Агонист дофаминг-рецепторов, бромокриптин, применяют для подавления секреции пролактина (гл. 321). Апо-морфин, еще один агонист дофаминз-рецепторов. используют для провоцирова-ния рвоты.

Антиадренергические или симпатолитические средства (см. также гл. 196). Вещества, угнетающие центральные симпатические эф­ферентные импульсы. Антнгипертензивные средства метилдофа, клофелин и гуанабенз (Guanabenz) ограничивают поток центральных симпатических эфферентных импульсов за счет стимулирования центрального a-адренергического проводящего пути (a₂-адренорецепторы), которое снижает поток вазомоторных эфферентных импульсов. При этом часто наблюдаются побочные влияния на центральную нервную систему, например, седативное действие. В этом случае, если введение клофелина прекратить внезапно, возникающий синдром отмены, характеризующийся возвратной гиперактивностью симпатической нервной систе­мы, вызывает развитие состояния, сходного с кризами, наблюдающимися у боль­ных феохромоцитомой. Опиаты также могут оказывать центральное симпатолитическое действие; симпатическое возбуждение при синдроме отмены морфина поддается лечению клофелином, и наоборот. Анаприлин и резерпин оказывают некоторое симпатолитическое действие на уровне центральной нервной системы.

Г а н г л и о б л о к и р у ю щ и е средства. Лекарственные средства, блокирующие (никотиновый) холинергический синапс между преганглионарными и постганглионарными вегетативными нервами, могут нарушать ганглионарную передачу. Эти препараты угнетают как парасимпатическую, так и симпатическую части нервной системы. Из них только триметафан используется в общей клини­ческой практике; в основном его применяют при лечении гипертонических кризов, особенно связанных с расслоением стенки аорты, когда желательны контролируе­мая гипотензия и сниженная сократимость миокарда (гл. 197).

Вещества, действующие на периферические симпати­ческие нервные окончания. Вещества, блокирующие адренергические нейроны, угнетают функцию периферических симпатических нервов путем сни­жения количества высвобожденных нейромедиаторов. Октадин — прототип лекар­ственных средств этого класса, концентрируется в симпатических нервных окон­чаниях посредством поглощения аминов. Внутри нервного окончания он блокиру­ет высвобождение норадреналина в ответ на нервные импульсы и в конечном итоге истощает запасы этого нейромедиатора в нерве, вытесняя его из внутринейронных гранул. В ряде случаев этот препарат бывает целесообразен при лечении тяжелой гипертензии, хотя ограничивающим его применение побочным эффектом является ортостатическая гипотензия. Брстилий — вещество, обладающее дей­ствием, подобным действию октадина, применяют при лечении фибрилляции желудочков (гл. 184). Антагонистами этих препаратов являются вещества, влияющие на процесс транспорта поглощенных аминов, такие как симлатомиметические амины, трициклические антидепрессанты, феноксибензамин и фенотиазины. Антигипертензивное действие октадина может быть быстро сведено на нет этими лекарственными средствами.

Резерпин вызывает уменьшение содержания катехоламинов в перифериче­ских симпатических нервных окончаниях, головном мозге и мозговом веществе надпочечников. Принято считать, что антигипертензивное действие на организм человека связано с истощением запасов норадреналина в периферических симпа­тических нервных окончаниях. Седативное действие и иногда развитие болезнен­ной депрессии, сопутствующие применению резерпина, являются результатом истощения запасов норадреналина в центральной нервной системе.

Вещества, блокирующие адренорецепторы. Вещества блокирующие адренорецепторы, противодействуют действию катехоламинов на уровне периферической ткани.

Вещества, блокирующие a-адренорецепторы. Феноксибен­замин и фентоламин используют главным образом для лечения феохромоцитомы (гл. 326). Феноксибензамин вызывает длительную неконкурентную a-адреноблокаду, в то время как фентоламин — обратимую конкурентную блокаду. Быстрота и кратковременность действия фентоламина обусловливают его применение для лечения острых гипертензивных пароксизмов, сопутствующих избытку катехола­минов (феохромоцитома), при развитии прессорных реакций у больных, полу­чающих ингибиторы моноаминоксидазы, а также при синдроме отмены клофели­на. Как фентоламин, так и феноксибензамин противодействуют возбуждению a₁- и a₂-адренорецепторов, хотя феноксибензамин оказывает более сильное воз­действие в месте локализации a₁-адренорецепторов. Празозин, a-адреноблокирующее средство с селективным действием на a₁-адренорецепторы, обладает свойствами, сходными со свойствами основных вазодилататоров, и используется при лечении гипертонической болезни и в качестве средства, снижающего пост­нагрузку при застойной сердечной недостаточности. Поскольку ни одно из этих веществ не оказывает сколько-нибудь значительного блокирующего влияния на b-адренорецепторы, то беспрепятственная b-адреностимуляция может привести к развитию тахикардии.

Вещества, блокирующие b-адренорецепторы. b-Адреноблокирующие вещества служат антагонистами влиянию катехоламинов на сер­дечно-сосудистую систему при стенокардии, гипертензии и сердечной аритмии. В основе благотворного действия b-адреноблокады в случае стенокардии лежит снижение потребления кислорода миокардом вслед за уменьшением частоты сер­дечных сокращений и сократимости миокарда (гл. 189). Гипотензивное действие b-адреноблокады до конца не выяснено (гл. 196). Механизмами такого действия могут служить уменьшение минутного объема сердца, уменьшение высвобождения норадреналина в постганглионарных симпатических нервных окончаниях, сни­жение секреции ренина и подавление потока центральных симпатических эффе­рентных импульсов. Эффективность р-адреноблокирующих веществ при лечении аритмий зависит от уменьшения скорости спонтанной деполяризации клеток водителей ритма в синусовом узле и от замедления проведения возбуждения в предсердиях и атриовентрикулярном узле. b-Адреноблокада также эффективна при симптоматическом лечении гипертиреоза и контролировании тахикардии и аритмий у страдающих феохромоцитомой больных. b-Адреноблокирующие ве­щества также эффективны при лечении мигреней, эссенциального тремора, обструктивной кардиомиопатии, расслоения стенки аорты. Кроме того, приме­нение этих препаратов, возможно, будет целесообразным в реабилитационный период после инфаркта миокарда. Результаты некоторых исследований позволили предположить, что длительное введение р-адреноблокирующих средств снижает смертность в результате острого инфаркта миокарда. Механизм этого снижения может заключаться в их противоаритмическом действии, уменьшении размеров инфаркта и предупреждении развития повторного инфаркта миокарда (гл. 184 и 189).

Фармакологические свойства веществ, блокирующих b-адренорецепторы. В настоящее время в США используются семь лекарственных средств, блокирующих b-адренорецепторы [атенолол, ацебутолол (Acebutalol), метопролол, надолол, пиндолол, анаприлин и тимолол]. Применяют­ся в других странах и проходят испытания в США и другие лекарственные сред­ства [алпренолол (Alprenolol), бевантолол (Bevantolol), окспренолол, соталол (Sotalol) и др.]. Действие этих лекарственных средств основано главным образом на блокаде b-адренорецепторов. В общем разные лекарственные средства обла­дают сходной клинической эффективностью.

Несмотря на то что много было написано и о других фармакологических свойствах b-адреноблокирующих веществ, включая их кардиоселективность, стабилизирующее действие на мембраны (местное обезболивающее действие), природную симпатомиметическую активность (частично — агонистическую) и жирорастворимость, клиническое значение этих свойств невелико. Местоанестезирующее действие наиболее сильно выражено у анаприлина; однако стабилизация мембран, вероятно, не оказывает значительного влияния на клиническую эффек­тивность. Различные b-адреноблокаторы отличаются друг от друга по своей водо- и жирорастворимости. Липофильное вещество (анаприлин, метопролол, окспренолол) легко адсорбируется из пищеварительного тракта, метаболизирует-ся в печени, имеет большой объем распределения и легко проникает в централь­ную нервную систему; гидрофильные вещества (ацебутолол, атенолол, надолол, соталол) не столь легко адсорбируются, не так интенсивно метаболизируются и имеют относительно большой период полувыведения из плазмы крови. Как след­ствие этого гидрофильные вещества можно вводить один раз в сутки. Вследствие печеночной недостаточности может увеличиваться период полувыведения липофильных веществ из плазмы крови, а почечная недостаточность приводит к уве­личению времени действия гидрофильных веществ. Поэтому степень жирораство­римости может служить основанием для выбора конкретного лекарственного средства для страдающих печеночной или почечной недостаточностью больных. Хотя гидрофильные вещества не столь легко проникают в центральную нервную систему, побочные эффекты в отношении центральной нервной системы (седативное действие, депрессия, галлюцинации), вероятно, развиваются одинаково часто при применении как гидрофильных, так и липофильных веществ.

Некоторые b-адреноблокирующие вещества обладают b-адреноагонистической активностью. Это свойство называют природной симпатомиметической ак­тивностью, или ПСА. Вещества, обладающие агонистической активностью (пиндолол, алпренолол, окспренолол), совсем не оказывают или оказывают небольшое депрессивное действие на частоту сердечных сокращений при нахождении боль­ного в состоянии покоя (частичное агонистическое действие), в то же время бло­кируй увеличение частоты сердечных сокращений, которое происходит в ответ на физическую нагрузку или введение b-адреноагонистов, таких как изопротеренол. Эта частичная агонистическая активность может быть эффективна в тех слу­чаях, когда брадикардия ограничивает возможности лечения больных, у которых в состоянии покоя отмечают малую частоту сердечных сокращений. Хотя облада­ние природной симпатомиметической активностью может быть также иметь зна­чение при лечении больных с угнетенной функцией левого желудочка и чувстви­тельными дыхательными путями, не было продемонстрировано явно выраженного преимущества таких веществ перед b-адреноблокаторами, не обладающими по­добной активностью. Пиндолол также вызывает слабое расширение сосудов, вероятно, отчасти благодаря периферической b₂-адреностимуляции. С теоретиче­ской точки зрения пригодная симпатомиметическая активность была бы нежела­тельной при лечении тиреотоксикоза, обструктивной кардиомиопатии и расслое­ния стенки аорты.

Кардиоселективные вещества, блокирующие b₁-aдренорецепторы. Анаприлин, представляющий собой прототип неселективного вещества, блокирующего b-адренорецепторы, вызывает конкурентную блокаду как b₁-, так и b₂-адренорецепторов. К числу других неселективных р-адренобло­кирующих веществ относятся алпренолол, надолол, окспренолол, пиндолол, сота­лол и тимолол. Метопролол, ацебутолол и атенолол обладают относительным селективным действием в отношении b₁-адренорецепторов. Хотя b₁-адреноселективные блокаторы имеют теоретическое преимущество, связанное с тем, что они вызывают менее выраженный спазм бронхов и меньшую степень периферической вазоконстрикции, не было продемонстрировано отчетливого клинического преиму­щества таких кардиоселективных веществ, поскольку их селективность в отно­шении pi-адренорецепторов относительна. Бронхоспазм может развиться, когда b₁-адреноселективные вещества вводят в полных лечебных дозах.

Неблагоприятные эффекты b₁-адреноблокирующих ве­ществ. Помимо влияния на центральную нервную систему, большинство не­благоприятных реакций на действие b-адреноблокирующих веществ являются следствием b-адренергической блокады. К их числу относятся: ускорение развития сердечной недостаточности в тех случаях, когда сердечная компенсация зависит от повышенного уровня симпатической импульсации; усиление бронхоспазма у больных, страдающих бронхиальной астмой; предрасположенность к развитию гипогликемии при инсулинзависимом диабете (блокада контррегуляции, опосредуемой катехоламинами, и противодействие проявлению адренергических пред­остерегающих признаков гипогликемии); развитие гиперкалиемии у страдающих диабетом или уремией больных с нарушенной толерантностью к калию; усиление спазма коронарных и периферических артерий.

Вещества, блокирующие a-и b-адренорецепторы. Лабеталол, одобренный для использования в США в качестве антигипертензивного средства, является конкурентным антагонистом как a-, так и b-адренорецепторов. Хотя лабетатол вызывает относительно более сильную блокаду b-, чем a-адренорецепторов, после острого введения этого препарата может быть отмечено паде­ние периферического сопротивления. Расширение сосудов может отчасти опосредоваться частичным агонистическим действием на b₂-адренорецепторы; лабеталол не обладает частичной агонистической активностью в отношении b₁ (сердечных)-адренорецепторов.

Метоклопрамид — дофаминергический антагонист, обладающий свойствами холинергического агониста. Он способствует опорожнению желудка, повышает тонус нижнего сфинктера пищевода, увеличивает секрецию пролактина и альдостерона и подавляет рвоту, вызываемую апоморфином. Эффективен для приме­нения в целях убыстрения опорожнения желудка (при отсутствии органической обструкции; например, при диабетическом гастропарезе) и подавления гастроэзофагеального рефлюкса, а также в качестве противорвотного средства при про­ведении химиотерапии рака.