Периферическая дофаминергическая система

Помимо роли нейромедиатора в центральной нервной системе, дофамин дей­ствует как ингибирующий медиатор в сонном синусе и в симпатических ганглиях. Полагают также, что существует особая периферическая дофаминергическая система. Дофамин вызывает целый ряд реакций, не относящихся к реакциям на стимуляцию классических адренорецепторов; он расслабляет нижний сфинктер пищевода, задерживает опорожнение желудка, вызывает расширение артериаль­ных сосудов почек и брыжейки, подавляет секрецию альдостерона и стимулирует экскрецию натрия почками. Опосредованно этих дофаминергнческих эффектов in vivo недостаточно выяснено. По-видимому, дофамин не является циркулирую­щим в крови гормоном. Не было получено убедительных доказательств существо­вания периферических вегетативных дофаминергических нервов, хотя наличие их в почках вполне вероятно. Кроме того, достаточно велико содержание выра­батываемого почками дофамина в моче, поскольку суточное количество экскретируемого в мочу дофамина (приблизительно 200 мкг за 24 ч) не может быть результатом лишь клиренса дофамина, содержащегося в плазме крови, а частич­но является продуктом дскарбоксилирования диоксифенилаланина (ДОФА), присутствующего в плазме крови в значительных концентрациях (1500 пг/мл). Образующийся при этом дофамин также может участвовать в опосредовании дофаминергических эффектов в почках и других органах. Таким образом, природа периферической дофаминергической системы не совсем ясна, но существование дофаминергической системы в тех тканях, которые реагируют исключительно на дофамин, представляется вполне вероятным.

Адренорецепторы

Влияние катехоламинов на клетки эффекторных органов осуществляется посредством их взаимодействия со специфическими рецепторами на клеточной поверхности. Стимулированный катехоламинами адренорецептор инициирует ряд изменений мембраны, вызывая тем самым целую цепь внутриклеточных процес­сов, кульминацией которых служит измеримая реакция. Вещества, усиливающие эту реакцию, называют агонистами, а блокирующие взаимодействие агониста с рецептором — блокирующими адренорецепторы веществами, или антаго­нистами.

Две основные категории реакций на катехоламины отражают активацию двух разновидностей адренорецепторов, обозначаемых как a-адренорецепторы и b-адренорецепторы. Существуют селективные агонисты и антагонисты, позволяю­щие осуществлять фармакологическое стимулирование или блокирование физио­логических реакций, опосредуемых адренорецептором одного типа, не влияя на реакции, опосредуемыс адренорецептором другого типа. В зависимости от выпол­няемых функций и восприимчивости к разным видам стимулирования и блокиро­вания (t- и р-адренорецепторы подразделяются на подтипы.

a-Адренорецепторы. a-Адренорецепторы опосредуют вазоконстрикцию, рас­слабление стенок кишечника и расширение зрачков. Приблизительно равносиль­ными агонистами их служат адреналин и норадреналин. Опознаны также отлич­ные друг от друга подтипы — a₁- и a₂-адренорецепторы. Первоначально постсинаптические a-адренорецепторы на поверхности клеток эффекторных органов называли a₁-адренорецепторами, а пресинаптические a-адренорецепторы на сим­патических нервных окончаниях — a₂-адренорецепторы. Предполагают, что a₂-адренорецептор опосредует и некоторые ненейронные (постсинаптические) процессы, а a₁-адренорецептор — классические a-адренергические реакции, вклю­чая вазоконстрикцию. Установлено, что метазон и метоксамин (Methoxamine) являются селективными a₁-адреноагонистами, а празозин—селективным a₁-адреноантагонистом. Второй посредник a₁-адреноопосредуемых процессов оконча­тельно не определен, однако нельзя исключать роль изменений внутриклеточной концентрации кальция или обмена фосфатидилиннозитола через мембрану клетки. a₂-Адренорецептор опосредует пресинаптическое подавление высвобождения норадреналина из адренергических нервов и другие реакции, такие как подавле­ние высвобождения ацетилхолина из холинергических нервов, угнетение липолиза в липоцитах, угнетение секреции инсулина, стимуляция агрегации тромбоцитов и, возможно, инициирование вазоконстрикции. К специфическим a₂-адреноаго-нистам относятся клофелин и а-метилнорадреналин; эти средства (последнее из них является дериватом a-метилдофы in vivo) вызывают гипотензивный эффект, взаимодействуя с a₂-адренорецепторами в симпатических центрах ствола мозга, регулирующих артериальное давление. Специфическим a₂-адреноантагонистом является йохимбин (Yohimbine). Второй путь для реализации эффектов a₂-адренорецепторной системы — это угнетение активности аденилатциклазы и снижение внутриклеточной концентрации циклического АМФ.

b-Адренорецепторы. Физиологические реакции организма на стимуляцию b-адренорецепторов включают стимуляцию частоты сердечных сокращений и со­кратимости миокарда, вазодилатацию, расширение бронхов и липолиз. b-Адренорецепторные реакции также могут быть разделены на два подтипа. b₁-Адреноре­цептор в одинаковой степени реагирует на адреналин и норадреналин и опосре­дует стимуляцию реакций сердца и липолиз; b₂-адренорецептор более чувствите­лен к адреналину и опосредует такие реакции, как вазодилатация и расширение бронхов. Изопротеренол стимулирует, а анаприлин блокирует как b₁-, так и b₂-адренорецепторы. Другие агонисты и антагонисты, обладающие частичной селективностью по отношению к b₁- или b₂-адренорецепторам, используют с лечебной целью в тех случаях, когда желаемая реакция опосредуется преиму­щественно каким-либо одним из двух подтипов р-адренорецепторов.

Вторым посредником для большинства, если не для всех, реакций, опосре­дуемых b-адренорецепторами, является циклический АМФ (см. гл. 67). Во многих тканях были выявлены соответствующие корреляции между размещением в них b-адренорецепторов и стимуляцией аденилатциклазы, с одной стороны, а также между накоплением циклического АМФ внутри клетки и физиологической реак­цией —с другой. В то время как в некоторых системах процесс последовательной ферментной активации, включающий опосредуемое циклическим АМФ фосфорилирование белка, связан со стимуляцией b-адренорецепторов и физиологической реакцией, в других тканях такие молекулярные процессы, опосредующие b-адренергические реакции, еще неизвестны.

Дофаминергические рецепторы. В центральной и периферической нервных системах и в некоторых тканях другого происхождения обнаружены специфиче­ские Дофаминергические рецепторы, отличные от классических a- и b-адреноре­цепторов. Два типа дофаминергических рецепторов выполняют различные функции, имеют разных вторых посредников. Дофамин является сильным агонистом рецепторов обоих типов; действие, противоположное действию дофамина, оказы­вают его антагонисты — фенотиазины и тиоксантины. Стимулирующим действием на аденилатциклазу и увеличением внутриклеточной концентрации циклического АМФ дофамингрецепторы опосредуют вазодилатацию в сосудистых руслах по­чек, брыжейки, сердца и головного мозга. Исследовательским агонистом, селек­тивным в отношении дофамин₁-рецепторов, служит фенолдопам (Fenoidopam). Дофамин₂-рецептор угнетает передачу импульсов в симпатических ганглиях, подавляет высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний путем воздействия на пресинаптическую мембрану (см. рис. 66-1), подавляет высвобождение пролактина из гипофиза и вызывает рвоту. Второй процесс, опосредующим некоторые дофамина-зависимые реакции, включает в себя угне­тение аденилатциклазы. К числу селективных агонистов дофаминэ-рецепторов относятся бромокриптин, лерготрил (Lergotril) и апоморфин, в то время как бутирофеноны, такие как галоперидол (активный в центральной нервной системе) и домперидон (Domperidone), с трудом проникающий через гематоэнцефалический барьер, а также бензамид (Benzamide) и сульпирид являются относительно селективными дофамина-антагонистам и.

Регуляция адренорецепторов. Меченные радиоактивными изотопами агонисты и антагонисты адренорецепторов были использованы в качестве лигандов для исследования функций адренорецепторов. В сочетании с изучением чувстви­тельности периферических тканей эти исследования показали, что изменения в адренорецепторах происходят под влиянием различных физиологических состоя­ний. Длительное воздействие а- или р-адренергических агоннстов снижает число соответствующих адренорецепторов на клетках эффекторных органов. Хотя био­химические механизмы этого процесса неясны, установлено, что во время воз­действия агонистов в некоторых системах происходит смещение b-адренорецепторов внутрь клетки. Это позволяет предположить, что причиной уменьшения числа адренорецепторов является внутренняя транслокация. Изменение концент­рации агонистов меняет также сродство адренорецептора к его агонисту. Адренорецепторы, в которых в качестве второго посредника используется аденилатциклаза (b-адренорецепторы, a₂-адренорецепторы), могут находиться в состоянии как высокого, так и низкого сродства к агонистам: воздействие агонистов умень­шает долю адренорецепторов, находящихся в состоянии высокого сродства к ним. Такие изменения в адренорецепторах, вызванные адренергическими агонистами, называются гомологичной регуляцией. Полагают, что вызванные агонистами изменения плотности адренорецепторов и их сродства к агонистам содействуют снижению уровня физиологической реакции, происходящему после длительного воздействия адренергического агониста на ткань эффекторного органа; этот феномен известен под названием тахифилаксии или десенсиби­лизации.

Определенное влияние на адренорецепторы оказывают также факторы, от­личные от адренергических агонистов; этот феномен известен как гетерологичная регуляция. Например, повышенное сродство а-адренорецепторов к агонистам мо­жет лежать в основе усиления a-адренергических реакций, развивающихся в ответ на пониженную температуру окружающей среды. Гормоны щитовидной железы усиливают b-адренорецепторные реакции путем изменения количества рецепторов и эффективности взаимосвязи их плотности с физиологической реакцией. Эстроген и прогестерон изменяют чувствительность миометрия к катехоламинам, воз­действуя на a-адренорецепторы. Глюкокортикоиды влияют на адренергическую функцию, противодействуя вызванному агонистами снижению числа адренорецеп­торов и тем самым препятствуя развитию тахифилаксии в ответ на интенсивную адренергическую стимуляцию.

В результате пострецепторных изменений происходят и изменения чувстви­тельности организма к катехоламинам.