Противотревожное действие

Анксиолитики способствуют восстановлению нарушенных механизмов психической адаптации: уменьшают волнение, беспокойство, аффективную насыщенность переживаний и захваченность ими, устраняют страх, тревогу, агрессию. Эффективность анксиолитиков более выражена, если перечисленные состояния образны и чувственно окрашены, сопровождаются вегетативными нарушениями. Анксиолитики повышают устойчивость к стрессу, улучшают адаптацию в конфликтных и экстремальных ситуациях, придают выдержку и самообладание, упорядочивают поведение.

В эксперименте анксиолитики нормализуют поведение белых крыс в условиях конфликтной ситуации. Крыс обучают получать воду нажатием на металлический рычаг поилки. В дальнейшем к рычагу подводят электрический ток. Об электроболевом раздражении сигнализируют звуком или светом. Животные перестают пить при появлении условного сигнала. Симптомы наказуемого питьевого поведения - агрессия, страх, нарушение биоритмов. После введения анксиолитиков животные продолжают пить, не реагируя на болевое раздражение и его условные сигналы. Анксиолитики также восстанавливают исследовательское поведение крыс и устраняют неофобию (боязнь нового) в незнакомой обстановке.

Анксиолитики бензодиазепиновой структуры и их аналоги являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов, ассоциированных как аллостерические центры с ГАМК_А-рецепторами в нейронах коры больших полушарий, гиппокампа, амигдалы, стриатума, таламуса, гипоталамуса, мозжечка, ретикулярной формации, спинного мозга. Активируя бензодиазепиновые рецепторы, анксиолитики выполняют функцию модуляторов - усиливают связывание ГАМК с ГАМК_А-рецепторами. В результате увеличивается частота открытия хлорных каналов в мембране нейронов, происходит гиперполяризация мембраны и развивается торможение. Эффекты анксиолитиков возникают только в присутствии ГАМК и при условии, что ГАМК_А-рецепторы не блокированы (наиболее известный антагонист этих рецепторов - бикукуллин). Различия фармакологических эффектов отдельных анксиолитиков обусловлены вариабельной структурой бензодиазепиновых и ГАМК_А-рецепторов.

Гликопротеиновый мультирецепторный комплекс ГАМК_А представляет собой гетеропентамер, пронизывающий мембрану вокруг хлорного канала. Установлено 19 вариантов субъединиц ГАМК_А-рецептора, они относятся к семи семействам (6 вариантов семейства α, 3 варианта семейства β, 3 варианта семейства γ, 3 варианта семейства ρ и по одному варианту в семействах δ, ε, θ, π). Примерно половина синаптических ГАМК_А-рецепторов состоит из субъединиц 2α₁2β₂γ₂. Внесинаптические ГАМК_А-рецепторы включают субъединицы α₄ и δ. В различных структурах ЦНС рецепторы имеют неодинаковую композицию, обусловленную разными вариантами субъединиц. Синаптические ГАМК_А-рецепторы вызывают быстрое торможение, внесинаптические - длительное тоническое торможение.

Бензодиазепиновый рецептор локализован на N-концевом внеклеточном домене ГАМК_А-рецептора между субъединицами α и β. В эксперименте установлено, что седативный эффект обусловлен активацией α₁-субъединицы. При замене в ее составе гистидина на аргинин утрачивается седативное, амнестическое и частично противосудорожное действие анксиолитиков, но сохраняются их противотревожные, миорелаксирующие свойства и способность усиливать действие этанола. Аналогичная мутация в α₂-субъединице сопровождается ослаблением противотревожных свойств. Известны 5 молекулярных форм бензодиазепиновых рецепторов. Рецепторы первого типа (ω₁) локализованы преимущественно в мозжечке, рецепторы второго типа (ω₂) - в стриатуме и спинном мозге. Перспективно создание анксиолитиков с селективным противотревожным эффектом, действующих на бензодиазепиновые рецепторы различных типов и локализаций. Бензодиазепиновые рецепторы также активируют глутаматдекарбоксилазу и ускоряют превращение возбуждающего нейромедиатора - глутаминовой кислоты в ГАМК.

Наряду с анксиолитиками - полными агонистами бензодиазепиновых рецепторов - синтезированы инверсные (обратные) агонисты - β-карболины (этил-β-карболин-3-карбоксилат и его 6,7-диметоксипроизводное). Эти продукты метаболизма серотонина, снижая проницаемость мембран для Cl^-, вызывают тревогу и судороги.

Противотревожное действие анксиолитиков обусловлено активацией бензодиазепиновых рецепторов префронтальной коры, лимбической системы, стриатума и гипоталамуса. Анксиолитики препятствуют формированию доминантного очага отрицательных эмоций, уменьшают их вегетативное и эндокринное сопровождение, вызывают охранительное торможение коры больших полушарий.

Афобазол является агонистом σ₁-рецепторов. При их активации переносятся фосфолипидные рафты (от англ. raft - «плот»; участок мембраны с особым липидным составом, служащий местом фиксации некоторых белков) из ЭПР на клеточную мембрану, благодаря чему восстанавливаются нарушенные в результате стресса липидное микроокружение и функции ГАМК_А-бензодиазепинового рецепторного комплекса. Афобазол^♠ нормализует функции σ₁-рецепторов как шаперонов, а также является агонистом рецепторов мелатонина типов МТ₁ и МТ₃ и обратимо ингибирует МАО А, благодаря чему оказывает мягкое антидепрессивное действие.

Открытые в 1976 г. σ₁-рецепторы первоначально были приняты за опиоидные, но после расшифровки их аминокислотной последовательности, окрытия лигандов и клонирования выделены в самостоятельный тип. σ₁-Рецепторы обнаружены в головном и спинном мозге, легких, печени, поджелудочной железе, надпочечниках. В ЦНС наибольшее количество σ₁-рецепторов находится в префронтальной коре, амигдале, гиппокампе, стриатуме, черной субстанции и голубом пятне среднего мозга. Лигандами σ₁-рецепторов в ЦНС служат нейростероиды, нейропептиды, галоперидол, имипрамин. Селективный лиганд кутамезин оказывает тимоаналептическое, антиамнестическое и нейропротективное действие.

σ₁-Рецепторы представляют собой высококонсервативный белковый комплекс с двумя трансмембранными доменами. Они локализованы на мембране ЭПР, окружены фосфолипидами и холестерином. Транспорт σ₁-рецепторов в составе липидных микродоменов на клеточную мембрану восстанавливает ее липидный состав, нарушенный при стрессе в результате перекисного окисления. Замена поврежденных липидов на нативные нормализует функции ионных каналов и рецепторов, включая функции ГАМК_А-бензодиазепинового рецепторного комплекса. Таким образом, σ₁-рецепторы служат «ремонтным комплектом» клеток.

σ₁-Рецепторы способны к белок-белковым взаимодействиям и функционируют как шапероны (белки стресса, контролирующие образование трехмерной структуры белков и поддерживающие их стереоконформацию). σ₁-Рецепторы связываются с белком анкирином, ассоциированным с рецептором ИФ₃, и регулируют выделение Ca²+ из ЭПР. Они также взаимодействуют в митохондриях с белком BiP и увеличивают переход Ca²+ из ЭПР в митохондрии (максимальная плотность σ₁-рецепторов определяется в области контакта ЭПР и митохондрий).

Локализованные в других структурах клетки σ₁-рецепторы регулируют проницаемость ионных каналов и транспорт Са²⁺ при участии NMDA-рецепторов, подавляют пресинаптическое выделение глутаминовой кислоты, активируют фосфолипазу С и продукцию вторичных мессенджеров - ИФ₃ и ДАГ. σ₁-Рецепторы контролируют синаптогенез, миелинизацию, продукцию нейротрофических факторов, функции дофамин-, серотонин- и холинергических синапсов, экспрессию генов, участвующих в апоптозе.

Рецепторы мелатонина типа МТ₁ ассоциированы с G-белком и повышают активность фосфолипазы С. Функции этих рецепторов связаны с формированием циркадных ритмов и обусловленных ими поведенческих реакций. Лиганды МТ₁-рецепторов оказывают противотревожное и антидепрессивное действие.

МТ₃-рецепторы являются регуляторным доменом хинонредуктазы 2. Этот фермент катализирует нейтрализацию токсичных высокореактивных хинонов и предохраняет клетки от окислительного стресса, а также влияет на биоэнергетику. Эндогенными субстратами хинонредуктазы 2 служат компоненты дыхательной цепи митохондрий - убихинон Q₀ и, возможно, убихиноны с изопреноидными боковыми цепями Q₁-Q₁₀. Хинонредуктаза 2 выполняет функцию оксидазы токсичных катехоловых хинонов - продуктов окисления дофамина. Аллельные варианты хинонредуктазы 2 могут определять предрасположенность к болезни Паркинсона.

Гидроксизин в ЦНС блокирует Н₁-рецепторы и в меньшей степени - м-холинорецепторы. Этифоксин активирует ГАМК_А-рецепторы в результате взаимодействия с их β-субъединицей, увеличивает число мест связывания бензодиазепинов с рецепторами. Этифоксин увеличивает в нейроглии продукцию нейростероидов (в наибольшей степени - аллопрегнанолона), активирующих σ₁-рецепторы и ГАМК_А-рецепторы.