Дневные анксиолитики

Дневные анксиолитики называют также анксиоселективными и стрессопротекторами. К ним относятсямедазепам, тофизопам, афобазол, гидроксизин, этифоксин.Анксиолитики этой группы оказывают активирующее действие, не нарушают умственную и психическую работоспособность, внимание, память, психомоторные реакции. Термин «анксиоселективные» подчеркивает селективное действие на синдромы страха и тревоги.

Таблица 26-1.Анксиолитики

Окончание табл. 26-1

Производное азопирона буспирон- агонист 5-НТ_1А-ауторецепторов серотонина, не взаимодействует с ГАМК_А-бензодиазепиновым рецепторным комплексом. При активации буспироном серотониновых ауторецепторов снижается функциональная активность серотонинергических нейронов ядер шва и гиппокампа, что вызывает противотревожный эффект. Кроме того, буспирон проявляет свойства агониста-антагониста D₂-рецепторов, как постсинаптических, так и ауторецепторов дофаминергических нейронов. Активация D₂-рецепторов ускоряет синтез, выделение и метаболический оборот дофамина в стриатуме. Буспирон через 2 нед регулярного приема ослабляет тревогу как психотического, так и пограничного уровня, не оказывает седативного действия и не вызывает лекарственной зависимости.

Анксиолитики хорошо всасываются при приеме внутрь, хотя липофильность отдельных средств может отличаться в 50 раз. Анксиолитики участвуют в энтерогепатической циркуляции. Связь с белками плазмы составляет 70-99%. В спинномозговой жидкости они находятся в такой же концентрации, как и в крови, хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко. Биотрансформация бензодиазепиновых анксиолитиков сопровождается образованием активных метаболитов с длительным периодом полуэлиминации. Хлордиазепоксид и диазепам подвергаются N-деметилированию. Их общий метаболит - нордазепам. Нордазепам медленно, в течение 40-50 ч, окисляется с образованием активного вещества - оксазепама (используется как снотворное средство). Алпразолам присоединяет гидроксил к метильной группе в кольце триазола. На последнем этапе оксазепам, α-гидроксипроизводные и лоразепам инактивируются в реакции глюкуронирования (рис. 26-1).

Этифоксин метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов, один из которых, диэтилэтифоксин, оказывает выраженное противотревожное действие.

Буспирон окисляется в печени при участии изоферментов 3A4, 3A5 и 3A7 с образованием 1-пиримидинилпиперазина, который затем подвергается глюкуронированию.

Терапевтический эффект большинства анксиолитиков наступает через 2-4 ч после приема внутрь или внутримышечного введения и продолжается различное время в зависимости от периода полуэлиминации.

Рис. 26-1.Метаболизм анксиолитиков. К - короткий период полуэлиминации, Т_1/2<6 ч; С - средний период полуэлиминации, Т_1/2=6-24 ч; Д - длительный период полуэлиминации, Т_1/2>24 ч. Жирным шрифтом выделены вещества, применяемые в качестве анксиолитиков и снотворных средств

Анксиолитики применяют по следующим показаниям:

• острая реакция на стресс (пугающая медицинская процедура, трагическое событие в жизни);

• тревожные расстройства (генерализованное, смешанное тревожно-депрессивное, паническое, простое реактивное, посттравматическое стрессовое, ипохондрия);

• фобические тревожные (простые, социальные фобии, агорафобия) и обсессивно-компульсивные расстройства;

• приступы сильной тревоги и агрессии при шизофрении, деперсонализации, тревожно-депрессивном синдроме, назначении антидепрессантов с психостимулирующим эффектом в высоких дозах;

• соматоформные расстройства (соматические заболевания, вызванные взаимодействием соматических и психических факторов: кардионевроз, ИБС, аритмия, артериальная гипертензия, головная боль, кожный зуд, язвенная болезнь, бронхиальная астма и др.);

• нейропатическая боль.

Ипохондрия (hypochondria, от греч. hypochondrion - «подреберье»; в древности это расстройство связывали с болезнями органов, расположенных в подреберье) проявляется болезненной мнительностью с навязчивыми идеями болезни и неприятными ощущениями в различных областях тела, тревожными опасениями по поводу состояния своего здоровья с обостренным самонаблюдением. При фобии (от греч. phobos - «страх, боязнь») появляется навязчивый, непреодолимый страх определенных предметов, движений, действий, поступков, ситуаций (например, агорафобия - боязнь открытых пространств).

Обсессия (от лат. obsessio - «блокада, осада») характеризуется непроизвольным, непреодолимым возникновением чуждых личности больного, обычно неприятных мыслей, представлений, воспоминаний, сомнений, страхов, влечений. Компульсиями (от лат. compello, compulsum - «принуждать») называют повторяющееся поведение, действия и поступки, возникающие в связи с непреодолимым влечением и совершаемые насильственно. Ко всем этим нарушениям больные относятся критически, осознают их как неприемлемые.

Седативные анксиолитики нашли применение в лечении инсомнии, спастичности скелетных мышц, острых психозов (в комбинации с антипсихотическими средствами), эпилептического статуса и судорог другого происхождения, абстинентного синдрома, как корректоры акатизии и поздней дискинезии, возникающих при применении антипсихотических средств, а также для атаралгезии, премедикации и потенцированного наркоза. Дневные анксиолитики используют при тревоге с явлениями апатии и пониженной активности, а также при стрессе у здоровых людей. Гидроксизин считают средством выбора для премедикации перед электросудорожной терапией.

Употребление анксиолитиков вышло из-под контроля врачей и приняло угрожающие масштабы, при этом их применение зачастую мотивировано не столько медицинскими, сколько социальными причинами. Депрессия, утрата способности к физиологической адаптации, психологическая зависимость, инсомния, пристрастие - цена, которую платит человек за увлечение анксиолитиками. Они не относятся к средствам домашней аптечки и должны назначаться врачом по строгим показаниям с учетом анализа индивидуального психического статуса.

Длительный прием анксиолитиков, особенно седативной группы, сопровождается появлением побочных эффектов. Возникают утомляемость, сонливость, головокружение, головная боль, мышечная слабость, антероградная амнезия, обструктивное ночное апноэ-гипопноэ, расстройство аккомодации, повышается внутриглазное давление, нарушаются концентрация внимания и координация движений. Нередко люди, принимающие анксиолитики, жалуются на снижение аппетита, тошноту, диарею, желтуху, половые дисфункции. Описана парадоксальная реакция на анксиолитики: повышенная возбудимость, агрессия, инсомния, галлюцинации, амнезия, тремор, падения. Парадоксальная реакция чаще возникает у лиц пожилого возраста и страдающих алкоголизмом.

Многие анксиолитики обладают тератогенными свойствами - вызывают расщелины губы, нёба, угнетение дыхания и артериальную гипотензию у плода.

Анксиолитики отличаются большой широтой терапевтического действия и подобно снотворным средствам группы бензодиазепина редко вызывают острое отравление с летальным исходом. Клиническая картина и терапия острого отравления производными бензодиазепина описаны в лекции 20.

При регулярном приеме в течение 6 мес анксиолитиков группы бензодиазепина появляется серьезная опасность психической и физической зависимости. Наркомания характеризуется стремлением к приему не определенного средства, а любого вещества бензодиазепиновой структуры.

Зависимость от бензодиазепинов чаще возникает у людей, у которых предстоящая отмена анксиолитика вызывает опасения ухудшения состояния. Страх приводит к появлению соматических симптомов тревоги. Анксиолитики представляются как единственный путь контроля вегетативного возбуждения, другие же стратегии преодоления стресса не рассматриваются, внимание сфокусировано на телесных симптомах. В этой группе лиц через 3-4 дня после прекращения приема анксиолитика бензодиазепиновой группы развивается абстинентный синдром вследствие гипофункции ГАМК-ергической системы. Его симптомы - раздражительность, тревога, психомоторное возбуждение, подавленное настроение, инсомния, кошмарные сновидения, головокружение, анорексия, тошнота, тахикардия, снижение АД. В тяжелых случаях, как правило, связанных с отменой средств короткого действия, возникают повышенная чувствительность к звукам и свету, бред, галлюцинации, паника, деперсонализация, мышечное напряжение, тремор, судороги. Анксиолитики группы бензодиазепина назначают короткими курсами по 2-4 нед, хотя этот срок может быть недостаточен для эффективной терапии тревоги. Афобазол^♠, гидроксизин и буспирон не вызывают зависимости и менее опасны при длительном применении.

При прекращении приема бензодиазепиновых анксиолитиков развивается синдром отдачи (рикошета) с тревогой, инсомнией, тремором и вегетативными нарушениями (тахикардией, потливостью, расстройствами пищеварения), возможен рецидив заболевания.

Анксиолитики противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности, нарушениях дыхания во сне, миастении, глаукоме, беременности, грудном вскармливании, в детском возрасте. Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости. Тофизопам, кроме того, не применяют при психомоторном возбуждении, повышенной раздражительности и агрессивности.