Лекция 28. АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Антидепрессанты, оказывая тимоаналептическое действие (от греч. thymos - «душа, настроение», ana - приставка, обозначающая движение вверх, lepticos - «способный воспринимать»), улучшают патологически измененное настроение, возвращают утраченный интерес к жизни и оптимизм, увеличивают активность у больных депрессией.

Депрессивная симптоматика возникает при биполярно-аффективном расстройстве (биполярной депрессии), шизофрении, псевдодементных состояниях позднего возраста, а также в результате тяжелых психических травм, связанных с неудачами в семейной жизни и на службе, крушением жизненных надежд (фрустрацией), непреодолимыми трудностями, трагическими событиями. Депрессия характерна также для умственного переутомления, злоупотребления антипсихотическими средствами, анксиолитиками, алкоголем. Причиной депрессии могут стать тяжелые соматические заболеваниия, такие как сахарный диабет и другие эндокринные нарушения, инфаркт миокарда, ХСН, аритмии, язвенная болезнь, бронхиальная астма, ВИЧ-инфекция, злокачественная опухоль. Депрессия, развивающаяся непосредственно после инфаркта миокарда, увеличивает риск летального исхода в 3,5 раза.

Основным симптомом депрессии является немотивированная тоска в течение не менее 2 нед вне зависимости от ситуации. Тоска выражается по-разному - от чувства скуки и грусти до ангедонии (невозможности получать удовольствие), драматического ощущения безысходности, социального и психологического тупика. У больных появляется пессимизм в оценке своих способностей и будущего, возникают мысли о собственной неполноценности и никчемности, идея вины перед окружающими.

Для астенодепрессивного синдрома (заторможенной, апато-анергической депрессии) характерны депрессия, апатия, инертность, повышенная утомляемость, ухудшение мыслительной деятельности, двигательная заторможенность. Тревожно-депрессивный синдром (тревожная депрессия) проявляется депрессией на фоне ворчливости, эмоциональной взрывчатости, злобы, страха, наплывов тревожных мыслей с чувством неопределенной опасности, грядущего несчастья или даже катастрофы. Возможны панические атаки. При тревожной депрессии высок риск хронизации течения и суицидальных актов.

При депрессии аффективные и соматические нарушения взаимно усиливаются. Психические симптомы депрессии ухудшают течение болевых и функциональных расстройств, соматические заболевания усиливают депрессию. Риск последующих эпизодов депрессии возрастает по мере увеличения числа предыдущих эпизодов.

В патогенезе депрессии имеет значение десинхроноз - рассогласование биоритмов. В эмоциональных центрах лимбической системы (гиппокампе, амигдале) и префронтальной коре снижается содержание моноаминов - серотонина и норадреналина. Как известно, моноаминергические пути регулируют настроение, когнитивные функции, эндокринную секрецию, хронобиологические ритмы. Гиппокамп контролирует настроение, обучение, память, концентрацию внимания. Амигдала отвечает за эмоциональный контроль, префронтальная кора - за настроение, память, принятие решений и инициативу.

У больных депрессией нарушается нейропластичность структур головного мозга, регулирующих настроение и другие эмоции. Под нейропластичностью понимают способность головного мозга функционально и структурно адаптироваться к стимулам и поддерживать равновесие между образованием новых нервных клеток и их апоптозом. При депрессии в гиппокампе подавляется нейрогенез (образование нейронов и нейроглии из стволовых клеток), атрофируются дендриты, ухудшается локальный мозговой кровоток и уменьшается потребление глюкозы. Амигдала вначале гипертрофируется, но по мере прогрессирования депрессии подвергается атрофии. В префронтальной коре уменьшается нейрональная и глиальная плотность, исчезают терминальные отростки дендритов. Эти морфологические нарушения являются следствием эксайтотоксического действия глутаминовой кислоты (при участии NMDA-рецепторов), а также дефицита ГАМК и нейротрофических факторов.

При депрессии не функционирует механизм отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системе, в результате этого синхронно повышается продукция кортикотропин-рилизинг-гормона, АКТГ и глюкокортикоидов с развитием нейротоксических эффектов.

Риск депрессии увеличивается при хронических воспалительных процессах. При этом активированные макрофаги выделяют интерлейкины-1 и -6, фактор некроза опухоли-α, интерферон-γ. Эти вещества, как и глюкокортикоиды, активируют триптофан-2,3-диоксигеназу, в результате чего триптофан расходуется на образование кинуренина, а продукция серотонина уменьшается. Продукты кинуренинового цикла обладают нейротоксичностью.

Перспективными антидепрессантами могут быть противовоспалительные средства, проникающие в ЦНС, антагонисты рецепторов глюкокортикоидов, вазопрессина, цитокинов, NMDA-рецепторов и агонисты АМРА-рецепторов (ампакины).

Антидепрессанты показаны как при типичных вариантах депрессии, так и при маскированных и соматизированных депрессиях. Антидепрессанты эффективны также при расстройствах, в структуре которых аффективная симптоматика не является доминирующей. Это, в первую очередь, хронические психосоматические заболевания, тревожные, панические, обсессивно-компульсивные нарушения, фобии, посттравматическое стрессовое расстройство, нервная анорексия и булимия¹, нарколепсия, энурез, расстройства привычек и влечений (клептомания, пиромания, патологическая склонность к азартным играм) и другие состояния.

Открытие антидепрессантов произошло случайно, при этом ведущую роль играла интуиция исследователей, а не знание патогенеза депрессии и механизмов действия лекарственных средств. В 1951 г. при лечении туберкулеза новыми средствами группы гидразидов изоникотиновой кислоты - изониазидом и его изопропильным аналогом ипрониазидом - у больных улучшалось настроение гораздо раньше, чем исчезали симптомы основного заболевания. Испытание ипрониазида в психиатрической практике (1957) показало аналогичное стимулирующее действие на пациентов с психической депрессией и астенией. В основе антидепрессивного эффекта ипрониазида лежит ингибирование МАО головного мозга. Вскоре были созданы другие антидепрессанты - необратимые ингибиторы МАО: трансамин^♠, индопан^♠, ниаламид. В 1958 г. швейцарский ученый Роланд Кун открыл антидепрессивные свойства имипрамина, предложенного первоначально в качестве антипсихотического средства. В 1970-х гг. появились антидепрессанты - селективные ингибиторы нейронального захвата серотонина и обратимые ингибиторы МАО типа А.

Значительный вклад в создание антидепрессантов внесли отечественные фармакологи. Синтез оригинальных лекарственных средств был начат еще в 1950-х гг. На заре эры психофармакологии во Всесоюзном химико-фармацевтическом институте академик РАМН М.Д. Машковский создал индопан^♠, пипофезин, метралиндол и пирлиндол.

В НИИ фармакологии АМН СССР (РАМН) академик РАМН А.В. Вальдман предложил для медицинской практики обратимый ингибитор МАО бефол.

Сегодня антидепрессанты - один из наиболее быстро развивающихся классов лекарственных средств. За последние 15 лет в России зарегистрировано 11 инновационных антидепрессантов.

Антидепрессанты улучшают синаптическую передачу и нейропластичность. Они увеличивают содержание моноаминов в ЦНС, нарушая их нейрональный захват в пресинаптические окончания или инактивацию под действием МАО. Атипичные антидепрессанты прямо активируют рецепторы серотонина и адренорецепторы, способствуют выделению серотонина и норадреналина из пресинаптических депо. Антидепрессанты также стимулируют нейрогенез и реконструкцию синапсов в лимбической системе и префронтальной коре, подавляют апоптоз нейронов, увеличивают продукцию нейротрофических факторов, восстанавливают функционирование механизма обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системе.

Улучшение настроения связывают с потенцированием эффектов серотонина и во вторую очередь - норадреналина. Серотонин называют медиатором хорошего настроения, так как он регулирует половое поведение, аппетит, облегчает засыпание, уменьшает агрессивность и восприятие боли. Норадреналин участвует в поддержании бодрствования и необходим для формирования когнитивных адаптационных реакций. Серотонинергические и адренергические нейроны спинного мозга подавляют патологические телесные ощущения. Характеристика антидепрессантов, их действие на синаптические процессы в ЦНС и эффекты приведены в табл. 28-1, 28-2.

¹ Анорексия (от греч. an - приставка, означающее отсутствие, orexis - «желание есть, аппетит») - патологическое отсутствие аппетита; булимия (от греч. bus - «бык», limos - «голод») - патологически усиленное чувство голода.

Решающим фактором при выборе антидепрессанта является точная квалификация ведущего психопатологического синдрома. При тревожной депрессии назначают антидепрессанты с седативными и противотревожными свойствами, при заторможенной депрессии применяют антидепрессанты с психостимулирующим эффектом (табл. 28-3). Несоблюдение этого элементарного правила ухудшает результаты тимоаналептической терапии и даже приводит к утяжелению состояния. Например, применение стимулирующих антидепрессантов при депрессивно-бредовых синдромах обостряет психотическую симптоматику, усиливает тревогу, страх, психомоторную ажитацию, нарушает сон.

Таблица 28-1.Антидепрессанты

Оконгание табл. 28-1

Примечания: С - серотонин; НА - норадреналин; Д - дофамин; Μ - мелатонин; « +...+++» - степень выраженности эффекта; «-» - отсутствие эффекта.

Таблица 28-2.Фармакологические свойства антидепрессантов и их возможные клинические эффекты

Окончание табл. 28-2

Таблица 28-3.Группы антидепрессантов по выраженности дополнительных свойств

Окончание табл. 28-3

* Лекарственные средства перечислены в порядке убывания выраженности эффектов.

При тревожной депрессии и обсессивно-компульсивном синдроме особенно эффективны антидепрессанты с выраженным серотонинергическим механизмом действия - кломипрамин и большинство селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Антидепрессанты двойного действия эффективно уменьшают не только депрессивную симптоматику, но и соматические расстройства, ассоциированные с депрессией: болевые ощущения, раннее пробуждение, утреннюю тошноту, анорексию. Для терапии депрессии у больных шизофренией антидепрессанты комбинируют с антипсихотическими средствами. Депрессия невротического уровня хорошо лечится как антидепрессантами, так и анксиолитиками.