Антипсихотическое действие

В начале лечения антипсихотические средства оказывают глобальный антипсихотический эффект: недифференцированно и равномерно устраняют острые проявления психоза (страх, агрессию, растерянность, манию). Феноменологически этот эффект напоминает действие шоковых методов терапии. Затем в течение нескольких недель развивается селективное антипсихотическое действие, направленное на отдельные симптомы-мишени. При этом антипсихотические средства ослабляют продуктивную, аффективную и негативную, дефицитарную симптоматику психозов. Они уменьшают интенсивность галлюцинаций и бреда, затруднения в программировании адекватного поведения, стереотипию (непроизвольное повторение однообразных, бесцельных, лишенных выразительности движений). Антипсихотические средства с активирующим эффектом обладают антидепрессивными свойствами, улучшают познавательную деятельность, уменьшают явления аутизма (погружение в мир личных переживаний с активным отстранением от внешнего мира), инертность психических процессов и кататонию (длительное сохранение больным неудобной позы), восстанавливают коммуникативные навыки и способность к абстрактному мышлению.

В организации психической деятельности важную роль играют дофаминергические проводящие пути головного мозга. В ЦНС функционируют несколько дофаминергических проекций.

• Нигростриарная система - состоит из аксонов нейронов черной субстанции среднего мозга, образующих синапсы на нейронах стриатума (преимущественно в хвостатом ядре). Содержит 80% дофамина головного мозга, регулирует поступление информации в кору больших полушарий и моторику.

• Мезолимбическая система - путь от среднего мозга к лимбической системе. Регулирует эмоционально-мотивационное реагирование.

• Мезокортикальная система - проекции от среднего мозга к коре лобной и височной доли. Участвует в формировании адекватного поведения, индивидуальных поведенческих программ и плана действий.

• Тубероинфундибулярная система - проекция от гипоталамуса к гипофизу. Контролирует секрецию пролактина и гормона роста.

Рецепторы дофамина локализуются также в триггерной зоне рвотного центра и ядре солитарного тракта, их активация вызывает рвоту.

Психозы возникают при нарушении деятельности нигростриарной, мезолимбической (продуктивные, аффективные симптомы) и мезокортикальной (негативные симптомы) систем. В дофаминергических синапсах этих проекций увеличивается выброс дофамина, тормозятся его нейрональный захват и окисление в норадреналин (уменьшается активность дофамин-β-гидроксилазы).

В норме ростральные ядра входящего в состав стриатума хвостатого ядра пропускают в кору только существенную информацию и угашают помехообразную, но при психозах из-за гиперфункции дофаминергических синапсов нарушается селекция информации, направляемой в кору. Происходит «затопление» сознания второстепенной информацией с расстройством адекватного реагирования, внимания и восприятия. Накопление дофамина в стриатуме нарушает также двигательные функции. Повышенная возбудимость дофаминергических синапсов лимбической системы проявляется неадекватным реагированием.

Антипсихотические средства по конкурентному принципу блокируют рецепторы дофамина, преимущественно D₂-рецепторы (для проявления клинического эффекта необходима блокада примерно 70% рецепторов). Производные тиоксантена наряду с D₂-рецепторами блокируют D₁-рецепторы. За разработку в 1960-е гг. дофаминергической концепции патогенеза шизофрении и антипсихотического действия шведский ученый Арвид Карлсон в 2000 г. был удостоен Нобелевской премии.

Как известно, D₁-рецепторы активируют аденилатциклазу, что стимулирует продукцию цАМФ. D₂-рецепторы ингибируют аденилатциклазу и подавляют синтез цАМФ, а также увеличивают исходящий ток K+ и уменьшают проницаемость кальциевых каналов. D₁-рецепторы преобладают в нигростриарной системе, D₂-рецепторы сосредоточены в нигростриарной, мезолимбической системах, гипоталамусе, передней доле гипофиза, триггерной зоне рвотного центра и ядре солитарного тракта.

Блокада антипсихотическими средствами перевозбужденных рецепторов дофамина подавляет повышенную активность лимбической системы, восстанавливает способность стриатума гасить информационные помехи и регулировать произвольные движения. Следует учитывать длительность блокады D₂-рецепторов: чем непродолжительнее блокада, тем меньше изменяются физиологические функции дофамина. Атипичные антипсихотические средства с кратковременным блокирующим эффектом ослабляют негативную симптоматику психозов, напротив, хлорпромазин, длительно блокирующий D₂-рецепторы, может вызывать нейролептический синдром.

Антипсихотическое действие в некоторой степени обусловлено взаимодействием лекарственных средств с рецепторами серотонина. Блокада 5-НТ_2А-рецепторов коры больших полушарий ослабляет отрицательную дефицитарную симптоматику психозов, депрессию, улучшает познавательные функции. Блокада 5-НТ_2С-рецепторов вызывает противотревожный эффект, повышает аппетит. Активация 5-НТ₁-рецепторов усиливает антипсихотическое действие, уменьшает негативную симптоматику, депрессивные и экстрапирамидные расстройства.

Полное лечебное действие антипсихотических средств при хронических психозах развивается только через несколько недель регулярного приема, хотя рецепторы блокируются намного быстрее. Предполагается, что для реализации антипсихотического эффекта необходимы адаптационные перестройки в структурах головного мозга, направленные на изменение экспрессии генов, синтеза белка и модификацию синаптических процессов.