Химиотерапевтические противомикробные лекарственные средства— этохимические препараты, которые применяют при инфекционных заболеваниях для этиотропного
лечения (т. е. направленного на микроб как на причину болезни), а также {редко и осторожно!) для профилактики инфекций.
Химиопрепараты вводят внутрь организма, поэтому они должны губительно действовать на возбудителей инфекций, но при этом быть нетоксичными для человека и животных, т. е. обладать избирательностью действия.
Избирательное действие(«селективная токсичность») — термин, предложенный немецким иммунохимиком, лауреатом Нобелевской премии Паулем Эрлихом, и характеризующий разнуюстепень токсичности химиопрепарата для паразитов и для клеток организма хозяина. Для осуществления избирательности необходимо, чтобы противомикробный препарат действовал на такую мишень, которая есть у микроба, но отсутствует в клетках макроорганизма. Такие мишени легче подобрать
для прокариотов (бактерий), так как у них гораздо больше отличий от клеток хозяина, чем у эукариотических микробов (грибы, простейшие). Наиболее отличаются от клеток хозяина вирусы, как не имеющие клеточных структур и собственного метаболизма. Тем не менее выбрать мишени для селективного действия противовирусных препаратов оказалось чрезвычайно сложно, так как вирусы — облигатные внутриклеточные паразиты и, следовательно, противовирусные препараты должны осуществлять свое действие внутри клетки хозяина, не принося ей вреда.
В настоящее время известны тысячи химических соединений, обладающих антимикробной активностью, но лишь только несколько десятков из них применяются в качестве хи-миотерапевтических средств.
По тому, на какие микробы действуют химиотерапевтические препараты, определяют спектрих активности:
• действующие на клеточные формы микроорганизмов (антибактериальные, противогрибковые, противопротозойные). Антибактериальные, в свою очередь, принято подразделять на препараты узкогои широкогоспектра действия: узкий— когда препарат активен в отношении только небольшого количества разновидностей или грамположительных, или грамотрица-тельных бактерий, а широкий — если препарат действует на достаточно большое количество разновидностей представителей обеих групп.
• противовирусныехимиопрепараты.
Кроме того, существуют некоторые антимикробные химиотерапевтические лекарственные средства, обладающие также противоопухолевой активностью.
По типу действияразличают химиопрепараты:
• «Микробоцидные»(бактерицидные, фунги-
цидные и т. п.), т. е. губительно действующие на
микробы за счет необратимых повреждений;
• «Микробостатические»,т. е. ингибирую-
щие рост и размножение микробов.
К антимикробным химиотерапевтическим средствам относят следующие группы препаратов:
• Антибиотики(действуют только на клеточные формы микроорганизмов; также известны противоопухолевые антибиотики).
• Синтетические химиопрепаратыразного химического строения (среди них есть препараты, которые действуют или на клеточные микроорганизмы, или на неклеточные формы микробов).
7.1.1. Антибиотики
Тот факт, что одни микробы могут каким-то образом задерживать рост других, был хорошо известен издавна. Еще в 1871—1872 гг. российские ученые В. А Манассеин и А. Г. Полотебнов наблюдали эффект при лечении зараженных ран прикладыванием плесени. Наблюдения Л. Пастера (1887) подтвердили, что антагонизм в мире микробов — это распространенное явление, однако природа его была неясна. В 1928—1929 гг. А Флеминг открыл штамм плесневого гриба пеницилла (Penicillium notatum), выделяющего химическое вещество, которое задерживает рост стафилококка. Вещество было названо «пенициллин», однако лишь в 1940 г. X. Флори и Э. Чейн смогли получить стабильный препарат очищенного пенициллина — первый антибиотик, нашедший широкое применение в клинике. В 1945 г. А. Флеминг, X. Флори и Э. Чейн были удостоены Нобелевской премии. В нашей стране большой вклад в учение об антибиотиках внесли 3. В. Ермольева и Г. Ф. Гаузе.
Сам термин «антибиотик» (от греч. anti, bios— против жизни) был предложен С. Ваксманом в 1942 г. для обозначения природных веществ, продуцируемых микроорганизмами и в низких концентрациях антагонистичных к росту других бактерий.
Антибиотики— это химиотерапевтические препараты из химических соединений биологического происхождения (природные), а также их полусинтетические производные и синтетические аналоги, которые в низких концентрациях оказывают избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы и опухали.
7.1.1.1. Источники и способы получения антибиотиков
Основными продуцентами природных антибиотиков являются микроорганизмы, которые, находясь в своей естественной среде (в основном, в почве), синтезируют антибиотики в качестве средства выживания в борьбе за существование. Животные и растительные клетки также могут вырабатывать некоторые вещества с селективным антимикробны действием (например, фитонциды), однако широкого применения в медицине в качестве продуцентов антибиотиков они не получили
Таким образом, основными источниками получения природных и полусинтетических антибиотиков стали:
• Актиномицеты(особенно стрептомице-ты) — ветвящиеся бактерии. Они синтезируют большинство природных антибиотикоЕ (80 %).
• Плесневые грибы— синтезируют природные бета-лактамы (грибы рода Cephalosporiurr, и Penicillium)n фузидиевую кислоту.
• Типичные бактерии— например, эубакте-рии, бациллы, псевдомонады — продуцируют бацитрацин, полимиксины и другие вещества, обладающие антибактериальным действием.
Существует три основных способа получения антибиотиков:
• биологическийсинтез (так получают природные антибиотики — натуральные продукты ферментации, когда в оптимальных условиях культивируют микробы-продуценты, которые выделяют антибиотики в процессе своей жизнедеятельности);
• биосинтезс последующими химическими модификациями(так создают полусинтетические антибиотики). Сначала путем биосинтеза получают природный антибиотик, а затем его первоначальную молекулу видоизменяют путем химических модификаций, например присоединяют определенные радикалы, в результате чего улучшаются противомикробные и фармакологические характеристики препарата;
• химическийсинтез (так получают синтетические аналоги природных антибиотиков, например хлорамфеникол/левомицетин). Это вещества, которые имеют такую же структуру.
как и природный антибиотик, но их молекулы синтезированы химически.
7.1.1.2. Классификация антибиотиков по химической структуре
По химической структуре антибиотики сгруппированы в семейства (классы):
• бета-лактамы(пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы)
• гликопептиды
Аминогликозиды
Тетрациклины
* макролиды (и азалиды)
* линкозамиды
* левомицетин (хлорамфеникол)
* рифамицины
• полипептиды
• полиены
• разные антибиотики(фузидиевая кислота, рузафунжин и др.)
Бета-лактамы. Основу молекулы составляет бета-лактамное кольцо, при разрушении которого препараты теряют свою активность; тип действия — бактерицидный. Антибиотики этой группы подразделяют на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.
Пенициллины.Природный препарат — бензилпе-нициллин (пенициллин G) — активен против грам-лоложительных бактерий, однако имеет много недо-статков: быстро выводится из организма, разрушается в кислой среде желудка, инактивируется пеницилли-назами — бактериальными ферментами, разрушаю-щими бета-лактамное кольцо. Полусинтетические пенициллины, полученные путем присоединения к основе природного пенициллина — 6-аминопени-циллановой кислоте — различных радикалов, имеют преимущества перед природным препаратом, в том числе широкий спектр действия:
♦ депо-препараты{бициллин), действует около 4 недель (создает депо в мышцах), применяется для лечения сифилиса, профилактики рецидивов ревматизма;
♦ кислотоустойчивые(феноксиметилпенициллин), хтя перорального приема;
♦ пенициллиназоустойчивые(метициллин, оксацил-мн), но у них довольно узкий спектр;
♦ широкого спектра(ампициллин, амоксициллин);
♦ антисинегнойные(карбоксипенициллины — карбе-нициллин, уреидопенициллины — пиперациллин, азло-циллин);
• комбинированные(амоксициллин + клавулано-
вая кислота, ампициллин+сульбактам). В состав
этих препаратов включены ингибиторыферментов —
бета-лактамаз(клавулановая кислота и др.), которые
тоже содержат в своей молекуле бета-лактамное
кольцо; их противомикробная активность очень
низка, но они легко связываются с этими фермен
тами, ингибируют их и таким образом защищают
молекулу антибиотика от разрушения.
V Цефалоспорины.Спектр действия широкий, но
более активны в отношении грамотрицательных бак
терий. По последовательности внедрения различают
4 поколения (генерации) препаратов, которые от
личаются по спектрам активности, устойчивости к
бета-лактамазам и некоторым фармакологическим
свойствам, поэтому препараты одного поколения не
заменяют препараты другого поколения, а дополняют.
• 1-е поколение(цефазолин, цефалотин и др.) — более активны в отношении грамположительных бактерий, разрушаются бета-лактамазами;
• 2-е поколение(цефуроксим, цефаклор и др.) — более активны в отношении грамотрицательных бактерий, более устойчивы к бета-лактамазам;
• 3-е поколение(цефотаксим, цефтазидим и др.) — более активны в отношении грамотрицательных бактерий, высоко резистентны к действию бета-лактамаз;
• 4-е поколение(цефепим и др.) — действуют в основном на грамположительные, некоторые гра-мотрицательные бактерии и синегнойную палочку, резистентны к действию бета-лактамаз.
V Карбапенемы(имипенем и др.) — из всех бета-лактамов имеют самый широкий спектр действия и резистентны к бета-лактамазам.
V Монобактамы(азтреонам и др.) — резистентны к бета-лактамазам. Спектр действия узкий (очень активны против грамотрицательных бактерий, в том числе против синегнойной палочки).
ГЛИКОПЕПТИДЫ(ванкомицин и тейкопланин) — это крупные молекулы, которым трудно пройти через поры грамотрицательных бактерий. Вследствие этого спектр действия ограничивается грамположительны-ми бактериями. Их используют при резистентности или аллергии к бета-лактамам, при псевдомембра-нозном колите, вызываемом Clostridium difficile.
АМИНОГЛИКОЗИДЫ— соединения, в состав молекулы которых входят аминосахара. Первый препарат — стрептомицин — был получен в 1943 г. Ваксманом как средство для лечения туберкулеза.
Сейчас различают несколько поколений препаратов: (1) стрептомицин, канамицин и др., (2) гентамицин, (3) сизомицин, тобрамицин и др. Препараты бактерицидны, спектр действия — широкий (особенно активны против грамотрицательных бактерий, действуют на некоторых простейших).
ТЕТРАЦИКЛИНЫ— это семейство крупномолекулярных препаратов, имеющих в своем составе четыре цикличных соединения. В настоящее время, в основном, применяют полусинтетики, например доксициклин. Тип действия — статический. Спектр действия — широкий (особенно часто используются для лечения инфекций, вызванных внутриклеточно расположенными микробами: риккетсиями, хлами-диями, микоплазмами, бруцеллами, легионеллами).
МАКРОЛИДЫ(и азалиды) — это семейство больших макроциклических молекул. Эритромицин — наиболее известный и широко используемый антибиотик. Более новые препараты: азитромицин, кларитро-мицин (их можно применять всего 1—2 раза в сутки). Спектр действия — широкий, включая внутриклеточные микроорганизмы, легионеллы, гемофильную палочку. Тип действия — статический (хотя, в зависимости от вида микроба, может быть и цидным).
ЛИНКОЗАМИДЫ(линкомицин и его хлорированный дериват — клиндамицин). Бактериостатики. Спектр их действия похож на макролиды, клиндамицин особенно активен против анаэробов.
ЛЕВОМИЦЕТИН (ХЛОРАМФЕНИКОЛ)имеет в составе молекулы нитробензеновое «ядро», которое, к сожалению, делает препарат токсичным не только в отношении бактерий, но для клеток организма человека. Статический тип действия. Спектр действия — широкий, включая внутриклеточных паразитов.
РИФАМИЦИНЫ(рифампицин). В основе препарата — крупная молекула со сложной структурой. Тип действия — бактерицидный. Спектр действия — широкий (в том числе внутриклеточные паразиты; очень эффективны против микобактерий). Сейчас применяют в основном только для лечения туберкулеза.
ПОЛИПЕПТИДЫ(полимиксины). Спектр антимикробного действия — узкий (грамотрицательные бактерии), тип действия — бактерицидный. Очень токсичны. Применение — наружное; в настоящее время не используются.
ПОЛИЕНЫ(амфотерицин В, нистатин и др.). Противогрибковые препараты, токсичность которых достаточно велика, поэтому применяются чаще мес-тно (нистатин), а при системных микозах препарат выбора — амфотерицин В.
7.1.2. Синтетические противомикробные химиопрепараты
Методами химического синтеза создано много веществ, которые не встречаются в живой природе, но похожи на антибиотики по механизму, типу и спектру действия. В 1908 г. П. Эрлих на основе органических соединений мышьяка синтезировал сальварсан — препарат для лечения сифилиса. Однако дальнейшие попытки ученого создать подобные препараты — «волшебные пули» — против других бактерий были безуспешны. В 1935 г. Герхардт Домагк предложил прон-тозил («красный стрептоцид») для лечения бактериальных инфекций. Действующим началом пронтозила являлся сульфаниламид, который высвобождался при разложении пронтозила в организме.
К настоящему времени создано много разновидностей антибактериальных, противогрибковых, противопротозойных синтетических химиотерапевтических лекарственных средств разного химического строения. К наиболее значимым группам относятся: сульфаниламиды, нитроимидазолы, хинолоны и фторхино-лоны, имидазолы, нитрофураны и др.
Особую группу составляют противовирусные препараты (см. разд. 7.6).
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ. Основу молекулы этих препаратов составляет парааминогруппа, поэтом) они действуют как аналоги и конкурентные антагонисты парааминобензойной кислоты, которая необходима бактериям для синтеза жизненно важной фо-лиевой (тетрагидрофолиевой) кислоты — предшественника пуриновых и пиримидиновых оснований Бактериостатики, спектр действия — широкий. Роль сульфаниламидов в лечении инфекций в последнее время снизилась, так как существует много устойчивых штаммов, серьезны побочные эффекты и активность сульфаниламидов в целом ниже, чем у антибиотиков. Единственным препаратом этой группы, который продолжает достаточно широко использоваться в клинической практике, является ко-тримоксазол и его аналоги. Ко-тримоксазол (бактрим, 6ucenmoл) — комбинированный препарат, который состоит из сульфаметоксазола и триметоприма. Оба компонента действуют синергически, потенцируя действие друг друга. Действует бактерицидно. Триметоприм блоки-
Таблица 7.1. Классификация антимикробных химиопрепаратов по механизму действия
Ингибиторы синтеза клеточной стенки
• Бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, мо-нобактамы)
• Гликопептиды
Ингибиторы синтеза
белка
• Аминогдикозиды
• Тетрациклины
• Хлорамфеникол
• Линкозамиды
• Макролиды
• Фузидиевая кислота
Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот
Ингибиторы синтеза предшественников нуклеиновых кислот
• Сульфаниламиды
• Триметоприм Ингибиторы репликации ДНК
• Хинолоны
• Нитроимидазолы
• Нитрофураны Ингибиторы РНК-полимеразы
• Рифамицины
Ингибиторы функции
клеточных мембран
(ЦПМ)
• Полимиксины
• Полиены
• Имидазолы
рует синтез фолиевой кислоты, но на уровне другого фермента. Применяют при инфекциях мочевого тракта, вызванных грамотрицательными бактериями.
ХИНОЛОНЫ. Первый препарат этого класса — налидиксовая кислота (1962). У нее ограниченный
- пектр действия, к ней быстро развивается резистен
тность, применение нашла при лечении инфекций
чочевыводящих путей, вызванных грамотрицатель
ными бактериями. Сейчас используют так называе
мые фторхинолоны, т. е. принципиально новые фто
рированные соединения. Преимущества фторхино-
лонов— разные способы введения, бактерицидное
действие, хорошая переносимость, высокая активность в месте введения, хорошая проницаемость че-рез гистогематический барьер, достаточно низкий риск развития резистентности. У фторхинолонов (ци-профлоксацин, норфлоксацин и др.) спектр — широкий, тип действия — цидный. Применяют при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями (в том числе синегнойной палочкой), внутриклеточными
паразитами, микобактериями. НИТРОИМИДАЗОЛЫ (метронидазол, трихопол).
Особенно активны против анаэробных бактерий, так как только эти микробы способны активировать мет-ронидазол путем восстановления. Тип действия —
цидный, спектр — анаэробные бактерии и простейшие (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба). ИМИДАЗОЛЫ (клотримазол и др.). Противогрибковые препараты, действуют на уровне цитоплазматической мембраны. НИТРОФУРАНЫ (фуразолидон и др.). Тип дейс-
твия — цидный, спектр — широкий. Накапливаются
в моче в высоких концентрациях. Применяются как
уросептики для лечения инфекций мочевыводящих
путей.
Дата добавления: 2016-02-04; просмотров: 2203;