Генетические факторы, способствующие прогрессированию поражения печени при гемохроматозе

Примечание: *Н1С – концентрация железа в печени.

Мужской пол относится к независимым факторам риска развития фиброза и цирроза печени при гемохроматозе. Если раньше считалось, что это обстоятельство обусловлено большей степенью перегрузки железом у мужчин, то в настоящее время имеются сведения о том, что риск развития фиброза печени у мужчин выше даже при условии идентичного между полами употребления алкоголя.

Роль профиброгенного действия цитокинов (TGFp‑1, TNF‑a) в развитии фиброза печени при гемохроматозе продолжает активно изучаться. Цитокины регулируют воспалительный ответ на повреждение гепатоцитов и модулируют фиброгенез в печени как in vivo, так и in vitro (см. табл. 4).

Продолжается изучение токсического действия избыточного накопления железа на гепатоциты вследствие образования свободных радикалов. Предполагается, что генетический полиморфизм антиоксидантных энзимов (глутатион‑S‑трансфераза‑Р1. миелопероксиаза) участвует в прогрессировании фиброза печени при гемохроматозе. Также показано, что генетический полиморфизм антиоксидантных энзимов имеет фенотипические проявления. Так, у гомозигот C282Y мутация гена глутатион‑трансферазы в 105‑м кодоне, которая приводит к снижению функциональной активности фермента, значительно чаще встречается среди лиц с признаками цирроза печени по сравнению с лицами, свободными от данной патологии.

Внешние факторы, способствующие прогрессированию поражения печени при гемохроматозе:

1. Алкоголь +++ (› 60 г этанола в стуки повышает риск развития цирроза печени в 9 раз).

2. Стеатоз печени: по результатам двух исследований ±, вероятно +.

3. Вирус гепатита С ±, вероятно +.

4. Другие (лекарства).

Доказано, что у пациентов с гемохроматозом, злоупотребляющих алкоголем, отмечается ускорение темпов прогрессирования поражения печени. Прием более 60 г (в пересчете на чистый этанол) алкоголя в сутки ассоциируется со значительным ростом частоты развития цирроза у пациентов с гемохроматозом – 61,1% против 7% среди лиц, не употребляющих алкоголь. Показано, что среди пьющих пациентов цирроз развивается в более молодом возрасте. Это объясняется тем, что алкоголь и избыточное железо ускоряют процессы свободнорадикального окисления.

Выявлена достоверная связь между гистологически верифицированным стеатозом до начала проведения флеботомий и наличием фиброза в печени.

Изучение большой когорты пациентов с вирусным гепатитом С показало, что обнаружение у них HFE‑мутации было ассоциировано с мостовидным фиброзом или циррозом, что подтверждает участие гена наследственного гемохроматоза в прогрессировании фиброза печени. Кроме того, при комбинации гемохроматоза с вирусным гепатитом С развитие цирроза печени наблюдается в значительно более молодом возрасте. Вероятно, синергическое взаимодействие вируса гепатита С и HFE‑мутации влияет на прогрессирование поражения печени при гемохроматозе.

Отличительной особенностью гемохроматоза является избыточное накопление железа в паренхиматозных клетках в виде гемосидерина и ферритина. Вследствие токсических взаимодействий образуются свободные радикалы, которые приводят к перекисному окислению липидов (ПОЛ) клеточных мембран, лизосом, митохондрий. В результате клетки гибнут, а стимулированный железом синтез коллагена способствует развитию соединительной ткани в органах‑мишенях. Органы‑мишени – это печень, сердце, эндокринная система, кожа, суставы.

Морфология

Где бы ни откладывалось железо, оно вызывает реакцию ткани типа фиброза. Кожа и внутренние органы имеют ржаво‑бурый цвет, особенно пигментирована печень.

Архитектоника печени вначале сохранена, затем в итоге развивается крупноузловой цирроз. У больных с ЦП и с наличием в печени участков, не содержащих Fe, повышается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

В поджелудочной железе выявляются фиброз, дегенерация паренхимы с отложением Fe в ацитарных клетках, макрофагах, островках Лангерганса и в фиброзных тканях. Выраженные изменения развиваются в мышце сердца, дегенерация волокон не характерна, часто наблюдается склерозирование коронарных артерий. Значительно истончается кожа. Волосяные фолликулы и сальные железы не выражены. Характерно повышение меламина в базальном слое, и железа.

В эпидермисе железо обычно отсутствует.

Отложения железа выявляются в эндокринных железах, в том числе в коре надпочечников, передней доле гипофиза и в щитовидной железе. Яички: в них отмечается атрофия зародышевого эпителия без отложения железа, интерстициальный фиброз, в стенках капилляров обнаруживается железо.

В селезенке, костном мозге и эпителии 12 п. кишки Fe не выявлено. Обычно Fe отсутствует в головном мозге и нервной ткани.

Клиника

Гемохроматоз – полисиндромное заболевание, клинические проявления которого не являются специфичными.

Наличие клинических признаков гемохроматоза тесно сопряжено со степенью накопления железа в тканях. Критической является концентрация железа, превышающая норму более чем в 10–20 раз. Чаще это происходит после 30–40 лет. У мужчин заболевание проявляется в более молодом возрасте, чем у женщин.