Классификация синдрома перегрузки железом

Наследственный гемохроматоз

HFE‑ассоциированный (ИЕЕ1)‑тип 1:

1. C282Y/C282Y

2. C282Y/H63D

3. Другие HFE мутации

Не HFE‑ассоциированный:

1. Ювенильный гемохроматоз (HFE 2)‑тип 2

• 2А тип – мутации гена гепсидина

• 2В тип – мутации гена гемоювелина

2. Мутации гена, кодирующего синтез рецептора трансферрина 2 типа. (TFR 2)‑тип 3

3. Аутосомно‑доминантный, обусловленный мутацией гена SLC40A1, кодирующего синтез транспортного белка ферропортина (HFE 4) тип 4

4. Африканский синдром перегрузки железом

Вторичная перегрузка железом (приобретенный синдром перегрузки железом)

Анемии с неэффективным эритропоэзом

• Талассемии

• Сидеробластные анемии

• Хроническая гемолитическая анемия

• Апластическая анемия

• Дефицит пируваткиназы

Алиментарная перегрузка железом (синдром Банти)

Парентеральная перегрузка железом

• Трансфузии эритроцитарной массы

• Железо‑декстрановые инъекции

• Длительный гемодиализ

Хронические заболевания печени

• Поздняя кожная форма порфирии

• Хронический вирусный гепатит В и С

• Алкогольная болезнь печени

• Неалкогольный стеатогепатит

• Портокавальное шунтирование крови

Дисметаболический синдром перегрузки железом о Неонатальный синдром перегрузки железом

• Ацерулоплазминемия

• Врожденная атрансферринемия

Наследственный гемохроматоз

Эпидемиология

Распространенность – 1:200 – 1:300 (в европейской популяции). На севере западной Европы особенно распространена мутация С282У‑ШЕ‑гена, в США и Канаде ‑

H63D‑HFE‑гена. Гетерозиготное носительство патологического гена отмечается у 10–13% населения. Мужчины болеют предположительно в 10 раз чаще женщин, чаще в возрасте 40–60 лет, а женщины после менопаузы. 3–8 на 100 тыс. населения.

Средняя частота встречаемости мутации гена C282Y – 3,7%, частота генотипа C282Y/C282Y – 0,7–0,8%, средняя частота встречаемости мутации H63D – 15,7%, частота генотипа H63D/H63D до 3% среди населения Республики Беларусь (Л. Н. Сивицкая, Е. Н. Кушнеревич, Н. Г. Даниленко, О. Г. Давыденко, 2007).

Этиология

В настоящее время доказана роль генетических факторов, связь с HLA‑A – системы гистосовместимость. Дальнейшие исследования в этом направлении позволяли считать, что ген расположен между Д^2238 и Д^2241 (Fedez J. N. и др., 1996 г.), на 3–4 мегабазы от HLA‑A в направлении к теломере. В 1996 г. был затем выделен новый ген, обозначенный как HLA‑Н, мутация этого гена (Цис 282 Тир) встречается у больных гемохроматозом в 85% случаев. Тем не менее, еще предстоит изучить кодируемый этим геном белок и его роль в обмене железа.

Патогенез

Патогенез еще недостаточно изучен. Классический гемохроматоз представляет собой ступенчатый процесс, начинающийся мутацией HFE‑гена (C282Y или H63D), нарушением насыщения трансферрина, увеличением сывороточного ферритина и завершающийся депонированием железа в жизненно важных органах, прежде всего – в печени, с формированием фиброза и цирроза.

Белок HFE вырабатывается во всех тканях, за исключением головного мозга, в наибольших количествах – в глубоких криптах двенадцатиперстной кишки. В норме HFE‑белок взаимодействует с рецептором трансферрина 1 (TFR1), понижая его чувствительность к трансферрину – белку‑переносчику железа. Основная роль белка HFE в криптальных клетках заключается в модуляции захвата железа, связанного с трансферрином, которые выступают в роли чувствительных рецепторов запасов железа в организме. В случае мутации C282Y HFE‑белок полностью теряет способность связываться с TFR1; при мутации H63D аффинность к TFR1 снижается в меньшей степени. В нормальных условиях повышение уровня сывороточного железа приводит к повышению его захвата глубокими клетками крипт (процесс опосредован TFR и модулируется HFE). Мутация C282Y может нарушать TFR‑опосредованный захват железа криптальными клетками, что формирует ложный сигнал о низком содержании железа в организме. Вследствие снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT‑1 (divalent metal transporter ‑двухвалентный транспортер металлов), в результате чего усиливается захват железа. В результате отсутствует ограничение всасывания железа, происходит его избыточное накопление в клетках. По данным разных авторов, эти мутации встречаются у 60–83% больных наследственным гемохроматозом (НГХ).

На сегодняшний день выделены модифицируемые (изменяемые) и немодифицируемые (неизменяемые, генетические) факторы, которые определяют степень перегрузки железом.