Дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз проводят с другими формами вторичной перегрузки железом

Дифференциальный диагноз проводят с другими формами вторичной перегрузки железом. При циррозе, не связанном с наследственным гемохроматозом (например, при алкогольной болезни печени и вирусном гепатите С), иногда могут повышаться уровни железа и ферритина в сыворотке, а также степени насыщения трансферрина железом. Все сомнения разрешаются при биопсии печени и/или проведением молекулярно‑генетического анализа.

Лечение

Пациентам с гемохроматозом рекомендуется ограничить потребление продуктов, богатых железом, а также водорастворимыми углеводами с учетом сахарного диабета. Диета «П» (исключая рыбу, яйца, мед, яблоки и др.) Однако диетические ограничения не имеют принципиального значения.

Регулярные кровопускания (флеботомии) на сегодняшний день считаются самым эффективным и безопасным методом лечения гемохроматоза. При этом из тканевых депо удалятся до 130 мг/сутки. Регенерация крови происходит чрезвычайно быстро, синтез гемоглобина ускоряется в 6–7 раз по сравнению с нормой. Необходимо удалять большие объемы крови, поскольку с 500 мл крови выводится только 250 мг железа, а в тканях содержится в 200 раз больше. Кровопускание по 500 мл производят 1 раз в неделю, а при согласии больного 2 раза в неделю, до тех пор, пока уровни Fe и ферритина в сыворотке, а также степень насыщения трансферина Fe не снизятся до нижней границы N. Обычно это 1–2 года, а затем по 500 мл каждые 1–3 мес.

За первый год удаляется 10–13 г Fe и до 25 г в течение 2‑х лет. Это приводит к улучшению самочувствия, улучшению биохимических показателей, улучшение функции печени, поджелудочной железы, снижению слизи, течение артропатии не изменяется.

Учитывая скорость накопления Fe от 1,4 до 4,8 мг/сут, для предотвращения его накопления каждые 3 месяца удаляют 500 мл крови. Но надо помнить, что при снижении уровня Hb до 100 г/л увеличивается всасывание железа вдвое – в связи, с чем временно кровопускание прекращается.

Согласно рекомендациям Американской ассоциации заболеваний печени снижение гематокрита после каждого сеанса флеботомии не должно превышать 20%. Учитывая, что лечение носит пожизненный характер, дальнейшие флеботомии проводятся 4–6 раз в год до поддержания уровня ферритина ‹50 мкг/л.

Как правило, переносимость флеботомий удовлетворительная. С целью предотвращения развития гиповолемии рекомендуется употреблять достаточное количество жидкости (около 2 л) до и после проведения процедуры, а также воздерживаться от употребления алкоголя и кофеина.

Еще одним методом коррекции, иногда и при первичном гемохроматозе, является прием препарата десферал (дефероксамин). Препарат образует комплекс с железом, освободившимся из ферритина и гемосидерина, и выводит его с мочой. Десферал не связывает железо в гемоглобине, миоглобине, трансферрине и железосодержащих ферментах. Препарат назначают в 10% растворе (25–50 мг/кг в сутки) внутримышечно, подкожно или внутривенно, капельно. Длительность курса 20–40 дней. По сравнению с кровопусканием десферал выводит в 10 раз меньше железа и обладает значительным количеством побочных реакций (аллергические реакции, артериальная гипотензия, судороги, диспептические явления, тромбоцитопения, снижение остроты зрения). Исходя из этого, терапия десфералом показана только при невозможности проведения кровопусканий, пациентам с анемией, при поражении сердца (для ускорения выведения железа), гипоальбуминемии.

Среди новых комплексообразующих лекарственных средств ‑деферазирокс в дозе 20 мг/кг в сутки.

Для улучшения функционального состояния гепатоцитов используют соответствующее лечение (как при гепатитах и циррозах печени).

Эффективность лечения оценивают по динамике клинико‑лабораторных показателей – уменьшению астенического синдрома, гепатомегалии, декомпенсации углеводного обмена, гиперферментемии, пигментации кожи. При этом цирроз печени, деструктивные артриты, инсулинозависимый сахарный диабет остаются потенциально необратимыми.

Единственным методом лечения для пациентов с терминальными стадиями развития гемохроматоза при наличии декомпенсированного цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (при условии ее резектабельности) является ортотопическая трансплантация печени (ОТП). Результаты ОТП у пациентов с гемохроматозом по сравнению с ОТП по поводу других заболеваний печени свидетельствуют о меньшем проценте выживаемости. Самыми частыми причинами смерти пациентов с гемохроматозом, после ОТП, являются грибковые инфекции и сердечная недостаточность.

В последние годы обсуждается возможность применения генетических методов лечения пациентов с гемохроматозом.

Прогноз

Прогноз во многом определяется степенью и длительностью перегрузки железом. Поэтому важное значение имеют ранний диагноз и лечение. 10‑летняя выживаемость больных, не имеющих до начала флеботомий цирроза печени или сахарного диабета, составляет 70% или не отличается от таковой у соответствующих по возрасту и полу здоровых людей

Прогноз у больных гемохроматозом лучше, чем у больных с алкогольным циррозом, прекративших употребление алкоголя. Однако тяжесть заболевания у больных гемохроматозом значительно усугубляется, если они злоупотребляют алкоголем. Риск развития ГЦК у больных гемохроматозом при наличии цирроза печени возрастает примерно в 200 раз и не снижается при выведении железа из организма.

Болезнь Вильсона‑Коновалова

Синоним – гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация

Это редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением биосинтеза церулоплазмина и транспорта меди, приводящее к увеличению содержания меди в тканях и органах, прежде всего в печени и головном мозге.

Впервые это заболевание было описано английским неврологом Вильсоном (S. Wilson) в 1912 году в статье «Прогрессирующая лентикулярная дегенерация: семейное заболевание нервной системы (НС), сочетающееся с циррозом печени», (лат. lenticularis чечевицеобразный).

В МКБ‑10 относится к Классу IY, к рубрике Е.83. болезнь Вильсона‑Коновалова.

Эпидемиология

Распространенность болезни Вильсона‑Коновалова в разных регионах мира в среднем 1:30 000 при частоте гетерозиготного носительства около 1%. Частоту заболевания разные авторы оценивают по‑разному. Болезнь часто встречается среди евреев, восточно‑еврейского происхождения, арабов, а также на юге Италии, в Японии, Индии, особенно в областях, где распространены браки между родственниками. Чаще болеют мужчины, средний возраст дебюта 11–25 лет.

Этиология

Заболевание передается по аутосомно‑рециссивному типу. Мутантный ген картирован в области ql4.13‑q21.1 хромосомы 13. Болезнь обусловлена наследственным дефектом одной из медь‑транспортирующих АТФаз Р‑типа, содержащих 6 металл‑связывающих районов (АТФ7Б).

Патогенез

Следствием генетического дефекта является различной степени выраженности нарушение функции внутриклеточного транспорта меди. Это ведет к снижению экскреции меди с желчью и накоплению ее в гепатоцитах.

С пищей в сутки поступает 2–5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами и экскретируется с желчью. В норме экскреция меди с желчью 2 мг в сутки, при болезни Вильсона‑Коновалова – только 0,2–0,4 мг, что приводит к повышенному накоплению меди в организме, несмотря на повышенное выделение с мочой – до 1 г/сут.

Включение меди в церулоплазмин происходит в аппарате Гольджи при участии гена гепатоцеребральной дистрофии. Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме в виде лабильного комплекса с альбумином и выделяется с мочой.

При болезни Вильсона‑Коновалова увеличена абсорбция меди в кишечнике, снижена экскреция меди с желчью. Снижение экскреции меди связано с дефектом гена гепатоцеребральной дистрофии, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и последующее выделение лизосомами в желчь. Нарушается процесс включения меди в церулоплазмин. Из‑за недостаточного использования меди происходит ее депонирование в печени, мозге, почках, роговице. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина.

Уровень церулоплазмина в сыворотке крови имеет диагностическое, но не патогенетическое значение. У 5% больных определяется нормальный уровень церулоплазмина.

При биопсии печени у таких больных имеется избыточное количество меди, также увеличивается содержание меди в крови и тканях, выделение ее с мочой.

Медь, являясь прооксидантом, оказывает токсическое действие на организм. Ее накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных радикалов. При обследовании больных болезнью Вильсона‑Коновалова и животных с экспериментальной перегрузкой медью в плазме крови определяется снижение уровня витамина Е, увеличение циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов; в печени снижены уровни восстановленного глутатиона и витамина Е. Митохондрии печени являются мишенями действия оксидантов. Нарушение дыхательной цепи и снижение

активности цитохром‑С‑оксидазы увеличивает продукцию свободных радикалов благодаря утечке электронов из дыхательной цепи. Свободная медь, накапливаясь в тканях, блокирует SH‑группы ферментов, участвующих в окислительно‑восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦНС.

В начале заболевания, когда клинические признаки отсутствуют (I стадия), медь накапливается в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная с SH‑группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и триглицеридов. Наступает стеатоз гепатоцитов и появление телец Мэллори.

Во II стадии медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть поступает в кровь. В связи с низкой специфической активностью лизосом билиарная экскреция меди понижается. Медь вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с последующим выходом вредных кислых гидролаз в цитоплазму. Наблюдаются некроз гепатоцитов, развитие хронического гепатита и гемолитической анемии.

В III стадии усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу. Повышенное накопление меди в органах‑мишенях (головном мозге, печени, роговице, дистальных отделах почечных канальцев) приводит к развернутой картине болезни.

Морфология

Степень изменений ткани печени может быть разной – от перипортального фиброза до выраженного крупноузлового цирроза. Концентрация меди в ткани печени, в норме составляющая 16–30 мкг на 1 г сухой ткани, у больных достигает 3000 мкг/г еще до появления клинических и патоморфологических признаков болезни. Накопление меди в печени, закономерно наблюдаемое при холестазе любой этиологии, никогда не превышает 200 мкг/г, а уровень церулоплазмина плазмы у большинства этих больных нормальный.

В почках – жировые и гидронические изменения, отложения меди в проксимальных извитых канальцах.

Накопление меди в ЦНС сопровождается симметричным размягчением ткани головного мозга в области оболочки чечевидного ядра, часто с образованием кистозных полостей, иногда с размягчением хвостатого ядра, таламуса и коры мозга.

Кольцо Кайзера‑Флейшера образуется при отложении содержащего медь пигмента в десцементовой оболочке по периферии задней поверхности роговицы. Если церулоплазмин в сыворотке меньше 20 мг/дл, то кольцо есть, если больше 20 мг/дл – кольца нет.

Клиника

Клиническая картина характеризуется многообразием, клинические проявления могут появиться в любом возрасте, но чаще подростковом.

У детей в основном поражается печень и в дальнейшем присоединяется неврологическая симптоматика. Если заболевание проявляется после 20 лет, отмечаются и неврологические симптомы.