Симптомы ОЛ могут быть весьма многообразными, в связи с чем их можно представить в виде следующих больших синдромов.

1. Гиперпластический синдром, также называемый синдромом лейкемической пролиферации и обусловленный опухолевым ростом как в костном мозге, так и вне его (метастазирование):

• увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов (периферические, в средостении, брюшной полости) и миндалин;

• поражения кожи (кожные лейкозные инфильтраты – неспецифическая гемодермия или лейкемиды), мозговых оболочек (нейролейкоз или нейролейкемия), почек, миокарда и легких.

2. Анемический синдром.

3. Геморрагический синдром – возникновение от мелкоточечных и мелкопятнистых единичных или редких высыпаний на коже и слизистых оболочках до обширных кровоизлияний и профузных кровотечений (носовые, маточные, почечные, желудочно‑кишечные и пр.).

4. Интоксикационный синдром – снижение массы тела, лихорадка, поты, выраженная слабость.

На первом этапе диагностического поиска можно отметить ряд вариантов начала заболевания и его дальнейшего течения. Примерно в половине случаев (преимущественно у лиц молодого возраста) отмечают острое начало заболевания. Обычно это активные, энергичные люди, не привыкшие уделять внимание своему самочувствию и обращающиеся к врачу лишь в крайних случаях. Острое начало болезни протекает под видом ангины, гриппа или острого респираторного заболевания. У некоторых больных, помимо выраженной интоксикации и лихорадки, развивается тяжелый приступ болей в животе, сопровождающийся диспептическими расстройствами. Таких пациентов нередко направляют в инфекционное отделение с подозрением на заболевания тифопаратифозной группы.

У 10% больных заболевание начинается с профузных кровотечений (носовые, маточные, желудочно‑кишечные). Некоторые пациенты впервые обращаются к врачу по поводу гиперпластического гингивита и язвенного стоматита. Примерно в 20% случаев начальная стадия ОЛ проходит мимо внимания врача и самого больного, что обусловлено неспецифическими симптомами, выраженными в весьма незначительной степени. Тем не менее при ретроспективной оценке развития болезни удается установить, что еще до обращения к врачу больной отмечал нарастающую слабость, повышенную утомляемость, боли в костях, мышцах и суставах, незначительное увеличение лимфатических узлов или единичные кровоизлияния в кожу. На эти признаки он не обращал внимания, объясняя их мелкими травмами, и лишь при нарастании числа «синяков» обратился к врачу. Боли в костях и суставах иногда носят упорный характер, и больные могут находиться под наблюдением врача с ОА или РА. Обычно это связано с тем, что не было своевременно выполнено исследование крови.

Наконец, у 52% больных явных изменений общего состояния нет, а заболевание обнаруживают при случайном исследовании крови (например, при диспансерном обследовании, оформлении санаторно‑курортной карты и пр.).

Более реальная возможность диагностики ОЛ возникает в развернутом периоде заболевания, но и в это время клиническая картина весьма вариабельна, так как те или иные синдромы выражены в разной степени. Синдром опухолевой интоксикации становится значительно выраженным и манифестирует повышением температуры тела, резкой слабостью, потливостью и прогрессирующим снижением массы тела.

Гиперпластический синдром выражается в увеличении лимфатических узлов и селезенки, обнаруживаемом самим больным. При метастатических поражениях жалобы пациентов весьма разнообразны (сильная головная боль, кашель, одышка, упорный радикулит, боли в животе, рвота, понос, парестезии и кожный зуд) и нередко «уводят» мысль врача от ОЛ, давая возможность предполагать самостоятельные заболевания различных органов.

При нарастании анемического синдрома в клинической картине начинают преобладать признаки циркуляторно‑гипоксического синдрома, что дает основание предположить любую форму анемии.

Точно так же весьма существенными могут быть признаки геморрагического синдрома (обширные геморрагии, кровотечения).

Некоторые больные могут сообщить, что им раньше уже диагностировали ОЛ и проводили цитостатическую терапию. В таком случае ухудшение состояния можно связать с ранее обнаруженным заболеванием.

Таким образом, на первом этапе диагностического поиска можно иметь достаточно данных для углубленного обследования больного и обязательного проведения исследования крови.

На втором этапе диагностического поиска в развернутой стадии болезни можно обнаружить симптомы вышеуказанных синдромов.

Гиперпластический синдром манифестирует:

1. увеличением лимфатических узлов (чаще – шейных) с одной или обеих сторон, безболезненных (характерно для острого лимфобластного лейкоза), имеющих плотноватую консистенцию;

2. нерезко выраженным увеличением селезенки (плотноватая, безболезненная или слегка чувствительная, выступает из‑под реберного края на 3–6 см);

3. увеличением печени (плотноватая, чувствительная, пальпируют на 2–4 см ниже реберного края).

Эти изменения не считают специфическими для ОЛ и обнаруживают при других заболеваниях системы крови. Поражение других органов сопровождается разнообразными симптомами.

При поражении кожи на ней обнаруживают плотноватые инфильтраты розоватого или светло‑коричневого цвета, обычно – множественные (лейкемиды).

В случае поражения легких отмечают симптомы бронхиальной обструкции (ослабление дыхания, удлинение выдоха, сухие хрипы) и очаговые инфильтративные изменения (притупление перкуторного звука, ослабленное или жесткое дыхание, сухие и влажные хрипы). Отличить специфический лейкозный пневмонит от бактериальной пневмонии, нередко осложняющей ОЛ, трудно.

При поражении миокарда обнаруживают небольшое расширение границ сердца, тахикардию и глухие тоны, в тяжелых случаях – признаки сердечной недостаточности.

Поражение ЖКТ при физикальном обследовании может манифестировать болезненностью при пальпации в эпигастральной области.

При поражении ЦНС (нейролейкоз) обнаруживают ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, нарушение функции черепных нервов, снижение мышечного тонуса и другие симптомы.

Эти явления дают основание подозревать не ОЛ, а скорее самостоятельное заболевание того или иного органа.

Анемический синдром характеризуется бледностью кожного покрова, тахикардией, систолическим шумом во всех точках и снижением АД. Геморрагическому синдрому свойственны кожные геморрагии петехиально‑пятнистого характера.

Следует иметь в виду, что указанные многообразные клинические признаки могут отсутствовать, и физикальное обследование в этих случаях не предоставляет никакой информации, поэтому предположение об ОЛ на втором этапе может и не возникнуть. Решающим для диагностики заболевания считают третий этап.

Задачи третьего этапа диагностического поиска – установление диагноза ОЛ и определение его формы, а также обнаружение органных поражений и осложнений.

Для подтверждения опухолевой трансформации костномозгового кроветворения необходимо провести исследование периферической крови и костного мозга. При ОЛ клиническая картина становится вполне определенной, когда «плацдарм» кроветворения существенно заменен бластными клетками. Считают, что в развернутой стадии болезни общая масса опухоли составляет 10¹² клеток на 1 м² площади тела.

Число лейкоцитов в периферической крови может колебаться от низких цифр до высоких (гиперлейкоцитоз). В настоящее время установлено, что верхняя граница может достигать 20–50·10⁹/л. Весьма часто (в 50% случаев) регистрируют лейкопению. Основной признак ОЛ – присутствие в крови опухолевых бластных клеток (бластемия). Их обнаруживают в мазках крови в количестве от 5–10 до 80–90%. Характерно так называемое лейкемическое зияние – очень малое количество зрелых гранулоцитов (сегментоядерных) и практически полное отсутствие палочкоядерных, юных форм и метамиелоцитов. В алейкемической фазе болезни бласты в периферической крови единичные или вообще отсутствуют. В этих случаях диагноз ставят по результатам исследования пунктата костного мозга, в котором обнаруживают значительное увеличение содержания бластных клеток (увеличение в стернальном пунктате бластных клеток более 30% полностью подтверждает диагноз ОЛ).

Существует правило: необходимо в течение всей жизни больного ОЛ хранить пунктаты его костного мозга и мазки периферической крови, так как под влиянием проводимой цитостатической терапии картина крови и костного мозга становится нетипичной для ОЛ: в препаратах появляются так называемые терапевтические бласты с более грубым ядром, и их практически нельзя отличить от лимфоцитов. При повторных обращениях больного в другие лечебные учреждения диагноз ОЛ можно подтвердить лишь при изучении первичных препаратов.

Другие гематологические показатели не имеют самостоятельного диагностического значения, хотя анемию и тромбоцитопению, сопутствующие ОЛ, нередко можно рассматривать как косвенные критерии диагноза, особенно если эти изменения сочетаются с лихорадкой неясной этиологии и спленомегалией.

Анемия (обычно нормохромного и макроцитарного типа) усиливается по мере прогрессирования заболевания. Ее рассматривают в качестве признака угнетения нормального кроветворения. То же происхождение имеет и тромбоцитопения. В некоторых случаях анемия и тромбоцитопения имеют аутоиммунное происхождение, что сопровождается умеренной желтушностью, ретикулоцитозом, повышенным содержанием непрямого билирубина в крови и положительной пробой Кумбса.

В некоторых случаях возможно развитие так называемой малопроцентной формы ОЛ. Для нее характерны незначительно выраженные клинические симптомы, склонность к цитопении (особенно к анемии) с увеличением числа бластных клеток до 20% как в крови, так и в костном мозге. Эти изменения могут сохраняться несколько месяцев, но в конечном итоге развивается типичная картина ОЛ.

Бластные клетки при всех формах ОЛ характеризуются крупными размерами, большим ядром, занимающим почти всю клетку, и нежно‑сетчатым строением хроматина с крупными единичными ядрышками. Цитоплазма клеток представлена узким ободком голубоватого или серо‑голубого цвета с единичными мелкими гранулами или без грануляции.

Обычно морфологическое исследование бластных клеток в мазках крови, окрашенных гематологическими красителями, не позволяет с уверенностью дифференцировать формы ОЛ. Исключение составляют бласты при остром промиелоцитарном лейкозе. Для них характерны обильная крупная фиолетовая зернистость цитоплазмы с тельцами Ауэра и различная форма ядер клеток.

Различить бластные клетки при разных формах ОЛ с большой достоверностью можно по цитохимическим свойствам.

Для определения острого лимфобластного лейкоза наиболее характерна PAS‑реакция (окраска на гликоген), обнаруживающая в цитоплазме крупные гранулы, чаще – в виде ожерелья. Для острого недифференцированного лейкоза в первую очередь характерна положительная реакция на пероксидазу, а для его различных форм – этот же показатель в сочетании с положительной реакцией на неспецифическую эстеразу (острый монобластный лейкоз и острый миеломонобластный лейкоз), кислые мукополисахариды (острый промиелоцитарный лейкоз) и др.

Для дифференциальной диагностики острого лимфобластного лейкоза большое значение имеют иммунологические методы (обнаружение поверхностных иммуноглобулинов, способность к розеткообразованию и др.). Наконец, все большее значение начинают приобретать методы определения поверхностных клеточных дифференцировочных антигенов, которые возникают и исчезают в характерном для каждого типа клеток сочетании по мере их созревания. Для проведения таких исследований используют специфические моновалентные антисыворотки.

Определение степени органных поражений проводят с помощью лабораторно‑инструментальных методов и морфологических исследований (при необходимости).

Последние становятся особенно актуальными в периоде ремиссии, так как позволяют оценить ее полноту. С этой целью выполняют пункцию костного мозга, увеличенных лимфатических узлов, селезенки, печени, инфильтратов кожи и увеличенного яичка.

Обнаружение бластных клеток в пунктатах, а также в спинномозговой и плевральной жидкости указывает на соответствующее органное поражение и исключает полную ремиссию после проведенного лечения.

При подозрении на поражение лимфатических узлов средостения и корней легких проводят томографию и рентгенографию грудной клетки. В случае лейкозного пневмонита на рентгенограмме отмечают усиление легочного рисунка и обнаруживают мелко‑ и крупноочаговые тени по всей легочной ткани.

При лейкемической инфильтрации миокарда возможны изменения на ЭКГ в виде снижения вольтажа и образования отрицательных зубцов Т. Тем не менее они могут быть связаны не только со специфической инфильтрацией миокарда, но и с миокардиодистрофией, обусловленной опухолевой интоксикацией, а также кардиотоксическим действием цитостатических препаратов, применяемых при лечении ОЛ.

При лейкемической инфильтрации печени УЗИ позволяет обнаружить увеличение и мелкоочаговые изменения эхогенности органа. Изотопная сцинтиграфия в подобных случаях также помогает определить увеличение органа и снижение поглощения радиофармацевтического препарата с его диффузно‑неравномерным накоплением. Эти изменения носят неспецифический характер и свидетельствуют лишь о диффузных изменениях ткани печени, которые могут развиться в результате неспецифического реактивного гепатита, а также токсического гепатита лекарственной (цитостатические средства) этиологии. В последнем случае правильной интерпретации указанных показателей будут способствовать данные анамнеза, физикального обследования (нарастающее увеличение размеров печени, желтуха) и биохимических реакций, обнаруживающих значительную гиперферментемию и гипербилирубинемию.

Специфическое поражение почек при УЗИ может выражаться в увеличении органа (обычно – двустороннем) и присутствии диффузных эхоструктур в его ткани. В анализе мочи – умеренная протеинурия, гематурия и цилиндрурия. Эти изменения могут быть признаком опухолевой интоксикации. При нейролейкемии отмечают характерные изменения спинномозговой жидкости: высокий цитоз, повышенное содержание белка и обнаружение в мазках бластных клеток. Серьезное осложнение цитостатической терапии – развитие агранулоцитоза, о котором судят по обнаружению в крови резкой лейкопении (до 1 ·10⁹/л и менее) и изменению лейкоцитарной формулы в виде уменьшения числа нейтрофилов (вплоть до полного исчезновения) и относительного увеличения количества лимфоцитов.

Диагностика

Несмотря на то что клиническая картина ОЛ очерчена довольно ярко, признаков, патогномоничных только для этого заболевания, практически нет. В связи с этим даже такие, казалось бы, характерные для гемобластозов симптомы, как увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов и анемия, позволяют врачу лишь заподозрить ОЛ и срочно провести исследование крови. Морфологические методы – исследование костного мозга и периферической крови – позволяют диагностировать ту или иную форму ОЛ. Тем не менее в настоящее время наиболее точным методом диагностики служит цитохимическое исследование. Преимущество иммунофенотипирования бластов состоит в том, что его можно проводить параллельно с цитохимическим исследованием. Оно позволяет определить с помощью моноклональных антител существование или отсутствие кластеров дифференцировки бластных клеток (CD‑маркеры).

Существует ряд правил, которые следует помнить любому врачу, чтобы не пропустить ОЛ. Обязательным считают динамическое исследование крови при всех рефрактерных к лечению и рецидивирующих ангинах, респираторных заболеваниях и гриппе, особенно если эти заболевания сопровождаются лимфаденопатией, геморрагическими симптомами, а также артралгиями. Особая гематологическая настороженность должна быть при всех случаях лимфаденитов и гиперпластических гингивитов. Назначение таким больным различных физиотерапевтических и тепловых процедур без предварительного исследования крови может принести вред.