Медикаментозное лечение у больных с ОКС без подъема сегмента ST

Медикаментозное лечение больных с ОКСбпST включает в себя комплексное применение нитратов, β‑адреноблокаторов, блокаторов Са²⁺‑каналов, антитромбоцитарных препаратов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, блокаторы IIb‑IIIa рецепторов тромбоцитов), антитромбиновых препаратов (нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины, антагонисты Ха‑фактора) и статинов.

Купирование болевого синдрома осуществляется приемом нитроглицерина в дозе 0,5 мг под язык (при необходимости возможен прием до 3 таблеток с интервалом 5–10 мин) либо внутривенным введение наркотических или ненаркотических анальгетиков.

1. Нитраты. Несмотря на широкое применение нитратов в лечении больных с ОКСбпST, крупные клинические исследования, доказывающие их эффективность по сравнению с плацебо, отсутствуют. Тем не менее клиническое использование нитратов в лечении больных с ОКСбпST является логически обоснованным исходя из их фармакологического действия (уменьшение преднагрузки, снижение потребности миокарда в кислороде и прямое вазодилатирующее действие на коронарные артерии). На начальном этапе лечения больных с ОКСбпST нитраты вводят в виде постоянной внутривенной инфузии через дозаторы лекарственных препаратов в стартовой дозе 5 мг/ч с последующей ее корректировкой в зависимости от величины АД и клинического состояния больного. Длительность внутривенной инфузии нитратов чаще всего не превышает 48 ч, что обычно бывает достаточным для стабилизации состояния пациента. В последующем переходят на прием внутрь (изосорбида мононитрат или изосорбида динитрат) или трансдермальный путь введения нитратов.

2. β‑адреноблокаторы. Как ни странно, до настоящего времени не существует прямых доказательств благоприятного влияния β‑адреноблокаторов на клинические исходы у больных с ОКСбпST, полученных в плацебоконтролируемых исследованиях. Однако, принимая во внимание не вызывающий сомнения антиангинальный и антиишемический эффект β‑адреноблокаторов, их фармакологическое действие, вызывающее замедление ЧСС, уменьшение потребности миокарда в кислороде, снижение риска возникновения фатальных желудочковых аритмий, высокую эффективность их применения у больных ИМ с зубцом Q, здравый смысл говорит о целесообразности использования этих препаратов у больных ОКСбпST. β‑адреноблокаторы как можно раньше назначают всем больным ОКСбпST (при отсутствии абсолютных противопоказаний), при этом преимущество имеют современные β‑адреноблокаторы пролонгированного действия (метопролол, бисопролол, карведилол, небиволол). Доза β‑адреноблокатора считается оптимальной, если достигнуто урежение ЧСС до 55–60 в минуту.

3. Блокаторы медленных кальциевых каналов. В настоящее время общепризнано, что применение коротко‑ и длительно действующих дигидропиридинов (нифедипин, амлодипин) у больных с ОКСбпST, не получающих β‑адреноблокаторы, противопоказано. В то же время верапамил, так же как и дилтиазем, может применяться у этой категории больных, когда имеются абсолютные противопоказания к использованию β‑адреноблокаторов. Однако наиболее подходящей «нишей» для клинического применения дилтиазема служит вариантная, вазоспастическая стенокардия Принцметала.

4. Антитромбоцитарные препараты. Учитывая патофизиологические механизмы атеротромбоза коронарных артерий, лежащие в основе ОКСбпST, подавление адгезии, активации и агрегации тромбоцитов служит одним из ключевых моментов в лечении этой категории больных. С этой целью в настоящее время используют ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор и блокаторы IIb‑IIIa рецепторов тромбоцитов (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан и монафрам).

• Ацетилсалициловая кислота (аспирин) блокирует циклооксигеназу‑1 тромбоцитов, нарушая синтез в них тромбоксана А₂, и таким образом необратимо подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном, АДФ и тромбином. Ацетилсалициловая кислота была и остается одним из препаратов первого выбора в лечении больных с ОКСбпST, ацетилсалициловая кислота на 50% снижает у таких больных риск смерти и ИМ. Ацетилсалициловая кислота в первоначальной дозе 160–320 мг должна быть назначена как можно раньше всем больным с ОКСбпST либо с подозрением на него. При этом необходимо, чтобы первую дозу ацетилсалициловой кислоты больной разжевал. В последующем суточная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 100 мг/сут желательно в кишечно‑растворимой форме. Больным, перенесшим ОКСбпST, целесообразно продолжать прием ацетилсалициловой кислоты неопределенно долго (или до появления побочных эффектов).

• Клопидогрел относится к группе тиенопиридов, которые, блокируя Р2Y12‑рецепторы тромбоцитов, необратимо подавляют агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ. Совместное назначение клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой значительно сильнее подавляет агрегацию тромбоцитов, нежели использование каждого препарата в отдельности. В связи с этим клопидогрел, так же как и ацетилсалициловая кислота, должен быть назначен всем больным ОКСбпST (при отсутствии явных противопоказаний) как можно раньше в нагрузочной дозе 300 мг с последующим приемом в дозе 75 мг в день на протяжении не менее 12 мес. Добавление к проводимой терапии дополнительно клопидогрела на 20% снижает риск смерти и ИМ у больных с ОКСбпST по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой. Больным с ОКСбпST высокого и промежуточного риска, которым в рамках первоначальной инвазивной тактики лечения планируется выполнение срочных либо ранних ЧКВ, нагрузочная доза клопидогрела должна составлять 600 мг. У больных с ОКСбпST, которым планируется выполнение коронарного шунтирования, клопидогрел должен быть отменен не менее чем за 5 дней до операции.

• Прасугрел (эффиент) – новый тиенопиридин так же, как и клопидогрел, необратимо блокирующий Р2Y12‑рецепторы тромбоцитов. Препарат сильнее, чем клопидогрел, подавляет агрегацию тромбоцитов, однако чаще вызывает серьезные геморрагические осложнения. Прасугрел разрешен к применению с середины 2009 г. у больных с ОКСбпST высокого и промежуточного риска, которым в рамках первоначальной инвазивной тактики лечения планируется выполнение срочных либо ранних ЧКВ. Нагрузочная доза прасугрела составляет 60 мг, поддерживающая – 10 мг в день.

• Тикагрелор (бриланта) – новый нетиенопиридиновый блокатор Р2Y12‑рецепторов тромбоцитов. В отличие от клопидогрела и прасугрела , тикагрелор обратимо блокирует агрегацию тромбоцитов, что особенно выгодно у больных с ОКСбпST высокого и промежуточного риска, которым по каким‑либо причинам невозможно выполнить ЧКВ, и которые являются кандидатами для срочного коронарного шунтирования. Тикагрелор быстрее и сильнее, чем клопидогрел, подавляет агрегацию тромбоцитов, при этом он не увеличивает риск геморрагических осложнений. Тикагрелор разрешен к применению с середины 2010 г. у больных с ОКСбпST как в рамках консервативной, так и инвазивной тактики лечения. Нагрузочная доза тикагрелора^* составляет 180 мг, поддерживающая – 90 мг 2 раза в день.

• Блокаторы IIb‑IIIa рецепторов тромбоцитов. Механизмом действия этого класса антитромбоцитарных препаратов – блокада гликопротеиновых тромбоцитов, которые располагаются на поверхности их мембраны, и к которым присоединяются нити фибрина, связывая тромбоциты между собой. Таким образом, блокада рецепторов приводит к подавлению общего конечного пути агрегации. Поэтому блокаторы IIb‑IIIa рецепторов тромбоцитов на сегодняшний день выступают наиболее мощными антитромбоцитарными препаратами. В настоящее время в клинической практике используют четыре внутривенных блокатора IIb‑IIIa рецепторов тромбоцитов: абциксимаб , эптифибатид, тирофибан (в Россию он не поставляется) и отечественный препарат фрамон (монафрам). Их применение у больных с ОКСбпST ограничивается в основном больными промежуточного и высокого риска смерти, которым выполняются ЧКВ (ангиопластика и стентирование коронарных артерий). В то же время эптифибатид и тирофибан^* могут использоваться и в рамках комплексной медикаментозной терапии у больных с ОКСбпST промежуточного и высокого риска смерти, если выполнение ЧКВ у них по каким‑то причинам невозможно.

5. Антикоагулянты (антитромбиновые препараты). Тромбин – один из основных ферментов свертывающей системы крови. Под его влиянием происходит превращение фибриногена в фибрин, активируются агрегация тромбоцитов и XIII фактор, связывающий между собой нити фибрина, стабилизируя, таким образом, тромбоцитарно‑фибриновый пристеночный тромб, являющийся морфологической основой острого ОКСбпST. В связи с этим антитромбиновые препараты (нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины (НМГ), ингибиторы Ха‑фактора, прямые ингибиторы тромбина) являются одними из ключевых в лечении и должны назначаться всем больных с ОКСбпST.

• Нефракционированный гепарин (НФГ). У больных с ОКСбпST комбинированная терапия НФГ и ацетилсалициловой кислотой по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой позволяет снизить суммарный риск смерти и ИМ в течение первых 7 дней лечения более чем на 50%. При этом необходимо отметить, что такая высокая клиническая эффективность НФГ характерна только в первые 5–7 дней его применения, в последующем она исчезает. С практической точки зрения важно подчеркнуть, что при использовании НФГ в комплексном лечении больных с ОКСбпST последний должен вводиться как минимум в течение 48–72 ч только внутривенно в виде постоянной инфузии через дозаторы лекарственных препаратов под регулярным контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При этом необходимо стремиться к тому, чтобы величина АЧТВ постоянно была в 1,5–2 раза выше первоначальной и составляла примерно 70–100 с, поскольку только при этих значениях АЧТВ достигается адекватная степень антикоагуляции. Первоначально НФГ вводят внутривенно в виде болюса из расчета 60–70 Ед/кг массы тела (но не более 5000 Ед), в период последующей внутривенной инфузии – из расчета 12–15 Ед/кг в час (но не более 1000 Ед/ч). Необходимо подчеркнуть, что при лечении больных с ОКСбпST НФГ не должен вводиться ни в виде внутримышечных, ни в виде подкожных инъекций. Помимо необходимости в постоянной внутривенной инфузии, у НФГ есть и другие относительные недостатки: выраженная вариабельность степени связывания с белками плазмы, что делает ангикоагулянтный эффект НФГ трудно предсказуемым, повышает вероятность кровотечений и требует частого лабораторного контроля, возникновение тромбоцитопении, развитие феномена «рикошета» после окончания введения препарата.

• НМГ. Многих из перечисленных выше недостатков лишены НМГ, которые представляют собой фрагменты НФГ весом от 2000 до 10 000 дальтон, полученные путем его химической либо ферментной деполяризации. НМГ по сравнению с НФГ в меньшей степени влияют на образование тромбина и в большей степени блокируют Xa‑фактор. При их не меньшей (далтепарин натрия, надропарин кальция), а у ряда препаратов – и большей эффективности (эноксапарин), чем у НФГ, в плане снижения риска смерти и ИМ у больных с ОКСбпST, важными преимуществами НМГ служит удобство введения (возможность их подкожного введения 2 раза в день). При этом достигается прогнозируемый и достаточный уровень антикоагуляции, отсутствует необходимость в лабораторном контроле, реже развивается тромбоцитопения. В связи со своей наиболее высокой эффективностью, чаще всего в клинической практике для лечения больных с ОКСбпST используется эноксапарин натрия (клексан^*, гемапаксан^*, ловенокс^* ). Он вводится подкожно 2 раза в день в дозе 1 мг/кг массы тела больного на протяжении 5–7 сут (если раньше не было выполнено ЧКВ).

• Ингибиторы Ха‑фактора. На сегодняшний день единственным представителем селективных ингибиторов Ха‑фактора служит синтетический пентасахарид – фондапаринукс натрия (арикстра^*). Селективная блокада Ха‑фактора выгоднее и эффективнее с точки зрения подавления каскада коагуляции, поскольку блокада одной молекулы Ха‑фактора предупреждает образование 100 молекул тромбина. При одинаковой эффективности с эноксапарином в отношении снижения риска смерти и ИМ у больных с ОКСбпST, фондапаринукс натрия (арикстра) в 2 раза реже вызывает серьезные кровотечения. Он так же, как и НМГ, вводится подкожно, но только 1 раз в день в фиксированной дозе 2,5 мг и не требует лабораторного контроля. Длительность его применения, так же как у НФГ, составляет 5–8 дней.

• Прямые ингибиторы тромбина. Прямые ингибиторы тромбина присоединяются непосредственно к тромбину (фактор IIa), связывают его и таким образом предотвращают превращение фибриногена в фибрин. Существуют 3 прямых ингибитора тромбина: гирудин, агратробан и бивалирудин^* , однако ни один из них коммерчески не доступен в РФ. В настоящее время применение бивалирудина рекомендуют в качестве альтернативы НФГ или эноксапарину у больных с ОКСбпST высокого и промежуточного риска, которым планируется выполнение ЧКВ в рамках срочной интервенционной стратегии лечения.

Таким образом, антикоагулянты должны назначаться в дополнение к антитромбоцитарным препаратам всем больным с ОКСбпST. Выбор антикоагулянта (НФГ, НМГ или фондапаринукс натрия, бивалирудин^* ) зависит от выбора первоначальной тактики лечения (срочная интервенционная, ранняя интервенционная либо консервативная). В случаях выбора срочной интервенционной тактики лечения как можно быстрее следует начать введение НФГ, либо эноксапарина, либо бивалирудина^* . В менее экстренных ситуациях, когда приходится выбирать между ранней интервенционной тактикой лечения и консервативной (медикаментозной) тактикой лечения, в качество антикоагулянтов могут быть использованы фондапаринукс натрия, либо эноксапарин, либо НФГ. При этом фондапаринукс натрия предпочтительнее эноксапарина, а эноксапарин предпочтительнее НФГ.

6. Статины . Больным с нестабильной стенокардией вне зависимости от уровня общего холестерина и ХС ЛПНП показано как можно более раннее назначение статинов в высоких дозах (например, 40–80 мг аторвастатина в день).

Прогноз

Прогноз определяется тяжестью коронарной недостаточности, наличием факторов риска и дальнейшей эволюцией острого коронарного синдрома. В 2000 г., согласно данным GRACE, в который было включено 12 000 больных с острыми коронарными синдромами в 14 странах, госпитальная летальность у больных с ОКСбпST составила 6%, в том числе среди больных с нестабильной стенокардией – 3%. В первые 6 мес после выписки из стационара умерло 13% больных с ОКСбпST, в том числе 8% больных с нестабильной стенокардией.

Профилактика