Лекція №8. Розвиток лікарських форм. Виникнення та розвиток фармацевтичної промисловості

На протязі історії цивілізації лікарські форми зазнали істотну еволюцію, зумовлену прогресом природничонаукових знань. При цьому одні з них зникали, інші удосконалювалися. Поряд з цим на різних етапах історії з'являлися нові лікарські форми. Практично вдосконалення лікарських форм відбувалося за рахунок розширення асортименту лікарських та допоміжних речовин, інтенсифікації технологічних процесів їх одержання, поліпшення їх товарних властивостей і чисто товарознавчих методів аналізу. Так, наприклад, такі лікарські форми, як мазі, що існували ще на зорі людської цивілізації, збагатилися асортиментом нових основ та діючих речовин, новими методами оцінки їх якості, часто запозиченими з хімічної технології, промисловості.В якості основ цих лікарських форм замість або разом з відомими основами, що представляють собою рослинні або тваринні жири, стали використовувати напівсинтетичні жири і синтетичні матеріали. Від оцінки якості мазей на дотик перейшли до інструментальних методів аналізу. Еволюція лікарських форм фактично була еволюцією методів їх виготовлення і вдосконаленням їх товарних характеристик.

Ймовірно, найбільш стародавньою лікарською формою є порошки. Про них згадується в давньоєгипетських папірусах, у працях Гіппократа, Діоскорида, Авіценни. Прописи порошків зустрічаються у всіх відомих нам діспенсаторіях, антидотарії і, нарешті, в фармакопеях. Спочатку порошки представляли собою грубо дисперсні рослинні або мінеральні речовини, але в зв'язку з постійним розвитком виробничих можливостей поступово зросла і складність операцій при їх виготовленні. З'являються все більш складні прописи, які поступово приймають сучасну форму. Зі стародавніх авторських прописів відомий доверів порошок, автором якого був лікар Ф. Довер (1660-1741). Склад цього порошку зберігся до наших днів майже в тому ж пропису (опій і блювотний корінь в рівних частинах). Здавна застосовуються порошок Р. Ф. Зейдліца (винна кислота) і складний лакричний порошок лікаря Е. Г. Курелла. Широку популярність мав «єзуїтський порошок» (порошок кори хінного дерева), а також плумерів порошок, що складається з суміші каломелі з сірчистої сурьмою. Сурьма входила також до складу «ангельського порошку», автором якого був Веронський лікар В. Альгаротто (XIV ст.). Парацельс ввів в медицину «вогнепостійний миш'як» (порошок арсената калію). «Пекельний камінь» (нітрат срібла) ввів в фармацію А. Сала. Калій хлористий був відомий як «сильвієва протигарячкова сіль» (Sal febrifugum Salvii). Ван Мінзахт отримав «блювотний камінь» дією сурми на винний камінь, а Глаубер ввів у вживання натрію сульфат (глауберова сіль). З солей винної кислоти крім «винного каменю» були отримані нейтральний тартрат калію і тартрат калію і натрію, або «сеньєтова сіль» на ім'я аптекаря Елі Сеньєта (1632-1698), який отримав її вперше близько 1655 р. А. Пьємонтский ( 1577) і Блез де Вініжер (1608) описали отримання бензойної кислоти. А. Лібава перегонкою бурштину отримав бурштинову кислоту.

Загальний розвиток фізичної хімії та фізико-хімічної механіки знайшло своє відображення у вдосконаленні порошкоподібної лікарської форми. Так, наприклад, в 1880 р. мельник Гагнер з Філадельфії запропонував місцевим аптекарям надсилати йому препарати, які в аптечних умовах важко подрібнювались. На наступний день мельник повертав в аптеки надіслані препарати вже в подрібненому вигляді. Це був початок впровадження нової технології порошків у промислових умовах за допомогою особливих млинів із сталевими або гранітними дисками і жорнами.

Одночасно з порошками в фармації з'явилися і отримали розвиток такі лікарські форми, куди порошки входили як складова частина. До них ставилися теріакі, кашки, коржі, цукерки, лінктуси (еклегми).

Теріакі вперше були запропоновані понтійським царем Мітрідатом VI Евпатором і згодом вдосконалені римським лікарем і фармацевтом Ларго Скрибонієй. Склад теріаку був дуже складним. У Авіценни ми зустрічаємо прописи цієї лікарської форми, що включає до 60 інгредієнтів, а прописи, які були включені в Вюртемберзьку фармакопею (1786) під назвою «Electuarium theriacium», нараховували 70 інгредієнтів. Основними складовими частинами теріаку були: опій, оброблене м'ясо гадюк, суміші порошків з рослин і мінеральних речовин.

Кашки були улюбленою лікарською формою Галена і представляли собою суміші порошків і різних витягів з рослин з медом, вином або сиропами. Призначалися вони для внутрішнього вживання. Кашки були офіційою лікарською формою багатьох зарубіжних і російських фармакопей аж до XIX ст. Авіценна був автором кашок, що складаються з снодійного маку, яхонта, сердоліку, золота та інших мінералів. О. П. Нелюбін у своїй «Фармакографіі» (1830) наводить пропис кашки з масляним екстрактом папороті (Electuarium oleosum Filicis maris). В даний час ця лікарська форма з ужитку вийшла.

Коржики являли собою різновид кашок і відомі з часів арабської медицини. При приготуванні коржів порошкоподібні речовини розтирали або розчиняли, змішували з камедями і сушили. Коржики виготовлялися також з сирого тіста, що містить лікарські речовини з подальшим висушуванням. Відомі прописи коржів з м'яти, анісу, полину, сантонина і т. д. Тривалий час коржі включалися в зарубіжні та російські фармакопеї, наприклад: Pastilli pectorales (грудні коржі), Pastilli Emetini (коржі еметіна), Pastilli Olei Crotonis tiglii (коржі з кротонового масла).

Консерви представляли собою суміші свіжих рослинних органів з цукровим сиропом у вигляді тістоподібної маси, яку на кінцевій стадії виготовлення висушували. Останні прописи консервів зустрічаються в Російській фармакопеї 1798 і Прусській 1799 видання.

Цукерки готувалися зі свіжих і згущених рослинних соків змішанням їх з цукром. Віденський діспенсаторій (1454) включав 51 пропис цукерок.

Розвиток лікарських форм йшло дуже повільно. Навіть тоді, коли деякі форми офіційно не включалися в фармакопеї, вони ще довго залишалися на аптечних полицях, мабуть, до тих пір, поки остаточно не припинявся попит і приватний аптекар уже міг не побоюватися втрати навіть незначного доходу. Певним кроком вперед у розвитку лікарських форм слід вважати появу лінктусів, які були відомі також під назвою лохів або еклегм. Ці лікарські форми представляли собою суміші упаренний водних витягів з медом або густим цукровими мікстурами.

Великою популярністю в деяких країнах користувалися морселі, які зазвичай складалися з лікарських речовин, змішаних з сиропом і прянощами. Так, до недавнього часу зберігалися Morseli pectorales, Morseli stomachici та ін. Пігулки як лікарська форма існують протягом багатьох тисячоліть. Про пігулки згадувалося ще в папірусі Еберса, пігулки готував у своїй аптеці Гален. В діспенсаторіі В. Корда було 17 прописів цієї лікарської форми, у Віденському діспенсаторіі - 27, а в Единбурзькій фармакопеї (1758) - 50 найменувань. Незважаючи на тисячолітню історію, пігулки мало вивчені, і до теперішнього часу їх технологія заснована на емпіризмі. Навіть техніка їх виготовлення не зазнала істотних змін - в стародавні часи, в середньовіччі і до початку XVIII в. їх скачували руками. Перша пілюльний машинка з'явилася в 1810 р. Кроком вперед у розвитку пігулок стало покриття їх оболонкою, яка служить не тільки для підвищення стійкості і коригувальних засобом, але в ряді випадків сприяє проведенню лікарської форми в незмінному стані через шлунок для надання терапевтичного впливу лише в кишечнику.

Складність приготування пілюль змусила вчених і практиків шукати інші форми для твердих лікарських форм, за допомогою яких можна було б усувати вплив неприємного смаку і запаху при збереженні портативності лікарських форм. Такими новими формами для порошкоподібних речовин були капсули і облатки.

Желатинові капсули в 1839 р. запропонував Мозес, і їх виробництво було порівняно непогано поставлено у Франції вже до 1841 р. У Німеччині желатинові капсули були розроблені в 1841 р. фармацевтом Сімоненом. Готував він їх за допомогою воскових формочок, але вже в 1853 р. фармацевт Штейнбрехер став застосовувати для цієї мети металеві «шпильки».

Желатинові капсули отримали свій розвиток у вигляді гелодуратових (глютоідних) капсул, які не розчиняються у шлунку.

Облатки для порошків були винайдені в 1886 р. С. Лімузене замість них раніше застосовувалося проковтування порошків разом з папером або закочування несмачних порошків в м'якуш хліба. Лімузен запропонував склеювані облатки, а також машинки для їх заповнення в умовах аптек. У 1890 р. Фассером у Відні були винайдені облатки у формі коробочок з кришками, що не вимагають змочування, і тому більш гігієнічні. Одночасно з желатиновими капсулами в аптеках Франції з другої половини XIX ст. широке поширення набули драже. Однак складність, трудомісткість процесу дражування, необхідність обов'язкового зволоження лікарських речовин значно знижували цінність цієї лікарської форми. Номенклатура даної лікарської форми в даний час постійно розширюється.

З усіх твердих лікарських форм найбільш прогресивною є форма таблеток, попередниками яких були коржики і пастилки. Прес для виготовлення таблеток був запропонований Брокодоном в 1842 р. і впроваджений в практику Розенталем І. в 1872 р. Цілий ряд технічних труднощів довго заважав масового виробництва таблеток, поки не була забезпечена швидка розпадаємість лікарської форми у воді, на що вказував Арнольд Ф. в1890 р. Надалі з'явилися різноманітні пресувальні механізми, що різко змінило номенклатуру лікарських препаратів у формі таблеток в сторону її розширення, і сталося це вже в XX ст. У ГФ VII видання було 22 статті на таблетки, в ГФ VІII - 81, а в ГФ X вже 116 найменувань. В даний час таблетки в аптеках вже не виготовляють, і виробництво їх зосереджено на підприємствах фармацевтичної промисловості. У Росії перша велика таблеточна майстерня була відкрита в 1895 р. на заводі військово-лікарських заготовок в Петербурзі. Поряд з удосконаленням технології таблеток, з винаходом багатопуансонних машин з'явилася нова таблеточна форма - тритураціонні таблетки, для яких питання розпадаємості не має значення, так як такі таблетки легко розчиняються.

Мазі були відомі вже стародавнім єгиптянам - збереглися фрески в храмах, що показують весь технологічний процес приготування цієї лікарської форми, починаючи від подрібнення речовин, що входять до складу мазей, і закінчуючи їх розфасовкою в спеціальні форми. Єгипетські фармацевти воліли готувати дерматологічні мазі. Мазі застосовували у Стародавній Греції, Месопотамії, Римі та інших державах, тобто мазі здавна були однією з найпоширеніших лікарських форм. До складу мазей входили найрізноманітніші речовини як за своїм походженням, так і за фізико-хімічними властивостями. Мазі готувалися з подрібнених рослинних органів, речовин мінерального походження, смол та інших компонентів. В якості основ в країнах Сходу, Стародавньої Греції і в Стародавньому Римі застосовували різні масла, віск, тваринні жири. Згодом з нафти навчилися виділяти і застосовувати як основу для мазей парафін і стеарин. У 1882 р. М.Е. О. Лабрайх вперше як мазеву основу використував ланолін - з'явилися емульсійні основи. У XX в. стали застосовувати синтетичні емульгатори, знайшли застосування різні мінеральні основи: нафталан, гідрогенізовані жири. Останнім часом стали широко вживати різні синтетичні полімери. Виробництво мазей перейшло з аптек на галенових фабрики і в спеціальні цехи хіміко-фармацевтичних заводів, де весь процес їх виготовлення механізований.

Характеристику аптечної техніки при приготуванні мазей в XVII в. наочно представив Бойль в своїй відомій праці «Medicinal experiments» (1693): «Візьми Album graecum, розітри до невідчутного порошку, змішуючи його з достатньою кількістю гусячого жиру, і, розтираючи добре в свинцевій ступці, перетвори його в чорну мазь, яку слід застосовувати помірно теплою на хворому місці».

З наведеного фрагмента досить добре видно, що застосовувалися свинцеві ступки, які легко віддавали частину металу внаслідок стирання його товкачем. Лікарська речовина набувала темне забарвлення за рахунок свинцю, можливо, видозмінювало свої лікарські властивості, а головне - сприяла накопиченню цього металу в організмі з відомими наслідками.

Пластир виготовляли ще лікарі Стародавнього Єгипту. За 135 років до н.е. цар Пергама - держави в північно-західній частині Малої Азії - Атталос Філометр застосовував свинцевий пластир для лікування ран. У Віденському діспенсаторіі представлено 15 найменувань пластирів, в фармакопеї В. Корда - 28, в Російській фармакопеї (1738) - 10 найменувань, а в Російській фармакопеї 1866 р. - 23 найменування. З кінця XIX в. у вживанні з'явилися пластирі на каучуковій основі, батьківщиною яких стала Америка.

Супозиторії, кульки і палички (Мильці) також відомі з глибокої давнини. Вони призначалися для введення в порожнині тіла, наприклад, в пряму кишку, в піхву, в уретру. Ця лікарська форма описана в папірусі Еберса, в староіндійських манускриптах, в працях Гіппократа, Діоскорид і Галена. На початку мильце готували із застосуванням тваринних жирних основ, рослинних і тваринних порошків, меду, ладану, соків рослин. Потім стала застосовуватися мильно-гліцеринова основа, і тільки в кінці XIX ст. (1880) стало використовуватися масло какао, яке було запропоновано в якості лікарського засобу Манкартом в 1735 р. До винаходу спеціальних пристосувань мильце готувалися головним чином шляхом виливання жирової маси в паперові або станіолеві формочки, увіткнені в пісок. У давні часи ці лікарські форми виготовлялися шляхом викочування між долонями. У 1884 р. Куммер запропонував апарат для отримання їх методом пресування, який став вживатися в галенові-фармацевтичному виробництві. У XX в. назва лікарської форми трансформувалося в супозиторії, кульки і палички. В даний час вони готуються в основному в заводських умовах методом виливання, і популярність цієї лікарської форми продовжує зростати.

Одночасно з твердими лікарськими формами широке поширення одержали різні рідкі лікарські форми. За старих часів лікарі та фармацевти обгрунтовували застосування розчинів лікарських речовин наступним тезою: «Contra nоn agunt nisi fluida» («Тіла не діють один на одного, якщо вони не в рідкому вигляді»). У фармацевтичній практиці найбільш часто застосовувалися водні розчини лікарських речовин, потім спиртові і масляні. З ім'ям Леонардо Фіоравенті пов'язаний бальзам, що застосовувався їм проти всіх хвороб (1571), розчин ацетату амонію, автором якого був Р. Міндерер (1570-1621), широко використовували в медицині під назвою Spiritus Mindereri; відомий був також Фаулерів розчин (Liquor Kalii arsenicosi) та ін До старовинних рідким лікарським формам відносять юлепи, оцтомед, соки, рооби, ароматні води, емульсії та ін.

Юлепи - лікарська форма арабського походження. Вони представляли собою розчини лікарських речовин, підсолоджених цукром. Юлепи входили до Віденського діспенсаторіі і Вюртемберзькі фармакопею.

Рооби - суміші м'якоті деяких соковитих плодів. У арабській медицині рообамі називали згущені соки або водні витяги з плодів лікарських рослин.

Оцтомеди були також широко поширені і займали значне місце в старовинних фармакопеях. Ці лікарські форми представляли собою суміш меду з оцтом або оцтовою кислотою, які самі по собі здавна вживалися в якості лікарських засобів. В даний час юлепи, рооби і оцтомеди не застосовуються.

Виключне поширення починаючи з часів розквіту арабської медицини отримали сиропи. В ті часи їх готували з медом. Цукрові сиропи особливо часто застосовували в XVII і XVIII ст., Наприклад, в Вюртемберзькій фармакопеї 1771 налічується 90 сиропів, в Нюрнберзькій - 59, в Російській фармакопеї 1789 р. - 11 найменувань. Згодом застосування сиропів поступово скорочувалася, і в Фармакопеї VIII видання представлено лише 9 найменувань сиропів. У фармації сиропи вживали головним чином для поліпшення смаку рідких лікарських форм.

Давно було помічено, що зі свіжих рослин можна отримувати соки, які містять весь комплекс біологічно активних речовин у найбільш природньому їхньому стані. Отримували соки методом вичавлювання або виварювання. В даний час ці препарати відносять до двох груп: соки свіжих рослин і вилучення.

До першої групи належать сік подорожника, сік алое, сік каланхое та ін До групи витягів входять кардіовален, холелітін, ангіноль і т. д. Старовинний метод виварювання в даний час не застосовується. Розчини лікарських речовин готувалися на простій воді, потім її стали кип'ятити і відстоювати, а в X в. арабами вже використовувалася перегнана дистильована вода (Абу Мансур Міваффак, 975). В даний час група розчинів є найбільш поширеною, і для їх приготування застосовується очищена вода (aqua purificata). Крім водних розчинів в XX в. отримали визнання розчини на неводних розчинниках. Еволюція розчинів надзвичайно цікава, їх розвиток до теперішнього часу привело до зміни вагового принципу виготовлення на масо-об'ємний спосіб з використанням бюреточної системи.

Особливе місце в історії розвитку лікарських форм належить парентеральним формам, початком яких слід вважати внутрішньовенне введення в 1656 р. розчину опію у вині собаці, яке здійснив англійський професор хірургії в Лондоні Крістофер Врен. Ін'єкція була зроблена за допомогою вузької трубки і металевого наконечника. Згодом для цієї мети стали застосовувати свинячий міхур, а в якості наконечника - гусяче перо. Перша ін'єкція людині була здійснена в 1658 р. У даному разі «добровольцем» був злочинець, засуджений до повішення. Йому був введений розчин однієї з солей сурми, і доля його надалі залишилася невідомою, так як з в'язниці він утік.

Поодинокі експерименти проводилися і в наступні 200 років, але особливо успішно внутрішньовенний спосіб лікування був застосований англійським лікарем Патті в 1831 р. для лікування холери. Ідея введення лікарських речовин через шкірний покрив належить А. Фуркруа (1785), який за допомогою скарифікатора робив насічки на шкірі і в отримані ранки втирав лікарські речовини. З 1832 р. стали робити ін'єкції болезаспокійливих речовин з більшою частотою, так як до цього часу француз Лафарг винайшов жолобоподібну голку, а чеський лікар Ш. Г. Праватц (1791-1853) - градуйований скляний шприц. Після цього російський лікар Владикавказької військового госпіталю Лазарєв і англійський лікар А. Вуд стали широко застосовувати підшкірне введення лікарських засобів. Розвиток дозованих ін'єкційних форм продовжував йти все більш широким кроком, особливо після відкриття протисифілітичного препарату сальварсан, цієї першої чарівної «кулі». Історики медицини стверджують, що якби сальварсан був досить активним при пероральному введенні, то сумнівно, щоб прогрес ін'єкційних лікарських форм виявився таким швидким. Тепер треба було вирішити проблему чистоти ін'єкційних розчинів. Необхідність чистоти цієї групи ліків була визнана давно, проте навіть в період Другої світової війни плазма крові і пеніцилін в польових умовах часто вводилися із застосуванням води зі звичайних водойм, головне було врятувати життя солдату.

За свідченням М. І. Гровс (1986), деякі поранені вмирали, як потім повідомлялося, «від ран, отриманих на полі бою», але більшість виживали, відбуваючись кількома наривами на тілі. Багато років застосовувалися ін'єкції, які не завжди були стерильними, містили пірогенні речовини.

Ще стародавні греки знали, що хвороби супроводжуються гарячковими станами і що підвищення температури тіла допомагає вилікувати хворобу. Лікар Парменід (500 р. до н.е.) заявляв, що якщо б він міг викликати жар у хворого штучно, він міг би лікувати всі хвороби. Але тільки зовсім недавно жар був визнаний природною реакцією організму на хворобу. Штучне підвищення температури застосовувалося при лікуванні сифілісу до появи хіміотерапії. Фон Таурег в 1927 р. отримав Нобелівську премію в області медицини за лікування паралічу з використанням підвищеної штучно температури. Що стосується пірогенних речовин, то вже в XVІI в. було виявлено, що введення тваринам гнилих матеріалів у вигляді ін'єкцій викликає підвищення температури. Данець Панум (I860) показав, що продукти обміну мікроорганізмів у винятково невеликих кількостях також можуть викликати підвищення температури. Приблизно в цей же час Біллрот запропонував термін «пірогени», потім з'явилося безліч робіт, що стосуються виділення речовин, що викликають лихоманку. Успіх супроводжував Е. Центанні в 1920 р., який отримав білий порошок з культури грампозитивних мікроорганізмів. А. Бовіан (1932) і О. Вестфаль (1952) виділили білкові речовини, які в стандартизованому вигляді викликали лихоманку в дозі 1 нанограмм на 1 кг ваги тварин. Хімічний склад пірогенної речовини, виділенної з Proteus Vulgaris, включає в себе вуглець (25,83%), водень (6,06%), азот (6%), фосфор (6,29%) і золу (8,33%) . В результаті цих робіт, а також досліджень Пастера отримали свій розвиток методи стерилізації. Потім все більше стала розвиватися теорія і практика кровозамінних розчинів. До Першої світової війни в якості кровозамінних засобів застосовувалися сольові, еквілібріровані розчини: ізотонічний розчин хлориду натрію, розчини Рінгера, Рінгера-Локка та ін.. У 1915 р. був запропонований спосіб стабілізації крові за допомогою цитрату натрію, гемотрансфузія набуває величезного значення в медицині. Проте такі фактори, як висока вартість крові, недостатня стійкість її при зберіганні, змусили застосовувати колоїдно-сольові замінники крові.

Широкий розвиток парентеральні лікарські форми отримали в Росії у зв'язку з винаходом ампул, які запропонував петербурзький фармацевт, доктор хімії, професор А. В. Пель. Пелем були розроблені питання дозування і зберігання ін'єкційних розчинів. Для дозування стерильних розчинів їм вперше був запропонований запаяний скляний посуд - ампула. Таким чином, уже в 1885 р. в аптеці А. В. Пеля практично був здійснений цілком раціональний технологічний процес стерильних ін'єкційних розчинів. Майже одночасно з Пелем ампули як судини для ін'єкційних ліків були запропоновані в 1886 р. паризьким аптекарем Лімузене.

На початку XX ст. почався розвиток великого ампульного виробництва. У ГФ VIII налічувалося 40 статей на ампули, в ГФ IX - 81, в ГФ X - 76 найменувань.
Ароматні води - препарати, що містять у водному або водно-спиртовому розчині ефірні масла. Приготування ароматних вод з водяною парою було відомо в Давньому Єгипті, проте особливу популярність вони отримали в епоху арабської фармації, причому арабам, а пізніше європейським алхімікам вдавалося деякі ефірні масла відокремлювати від води. На Русі в XVII ст. перегонкою з водою запашних рослин займалися в поварнях, на аптекарських городах і в аптеках. Ароматні води були офіцинальними лікарськими препаратами багатьох фармакопей, діспенсаторіїв і мінуалів. У Російській фармакопеї 1798 року описано 16 ароматних вод, а у виданні 1866 р. - 36 найменувань. Поступово номенклатура їх зменшувалася, ГФ VIII включала вже 3 найменування (кропова, м'ятна і рожева вода), а ГФ IX видання - тільки одну (вода гіркоминдальная).

Медичні масла - масляні розчини або масляні екстракти діючих речовин лікарських рослин. Ця група препаратів досить широко зустрічалася в номенклатурі галенових препаратів минулих століть. Їх одержували з блекоти, беладони, дурману, болиголова (алкалоїди), полину, ромашки аптечної, буркуну (ефірні олії) і деяких інших рослин. В даний час в медицині використовуються масляні екстракти блекоти, дурману, звіробою, масло обліпихи і шипшини. Протягом тисячоліть медичні масла знаходять застосування як парфюмерно-косметичні засоби.

Термін «емульсія» вперше зустрічається в Оксфордському енциклопедичному словнику 1612 видання та відноситься до фармацевтичної емульсії з солодкого мигдалю. У матеріалах Англійського Королівського товариства за 1674 описані способи приготування масляних емульсій для лікувальних цілей. У фармакопеї Квінсі (1718) описані 24 найменувань емульсії, в тому числі з солодкого мигдалю і масляні, причому останні пропонувалося готувати за допомогою гуміарабіку і яєчного жовтка. У Російській фармакопеї (1798) описані 2 емульсії, а у Військовій фармакопеї 1840 р. - 6 найменувань. Дослідження Вуда і Лумсі (1927) показали можливість отримання медичних емульсій за допомогою ультразвуку. Зародившись в аптеці, виробництво емульсій поступово перейшло на підприємства фармацевтичного виробництва і в інші галузі народного господарства. Д. Г. Беннет (1943) у своїй монографії наводить 601 емульгатор і 963 препарат, що представляють собою емульсії.

Водні витяги з лікарських рослин є однією з найстаріших лікарських форм. У Віденському діспенсаторіі була особлива стаття, присвячена водним витягань, які були тоді відомі під назвою «addition».

Термін «decoctum» зустрічається вперше в Нюрнберзькій фармакопеї (1665), а термін «infusum» - в Единбурзькій (1758). Відповідно до вказівок цих настанов, інфузія готується настоюванням при кімнатній температурі протягом 4 годин, а відвари отримували упарюванням водних витягів, отриманих гарячим шляхом. Нормування кількісного співвідношення сировини до витягань вперше зустрічається в фармакопеях кінця XIX ст., В яких вказується, що з однієї частини сировини повинно вийти 10 частин вилучення. У Російській фармакопеї 1798 року описаний один настій і три відвару, а у Військовій фармакопеї 1818 вже 32 настою і 30 відварів. З 1785 р. відомий настій наперстянки, докладно описаний доктором В. Вітерінгом з Бірмінгема.

У деяких старовинних фармакопеях згадуються також концентровані настої і відвари. Однак ці концентровані вилучення в подальшому були виключені з офіційних посібників. До останнього десятиліття XIX в. автори робіт у галузі дослідження процесу екстракції лікарської сировини виходили з прагнення зберегти в отриманих препаратах складові речовини лікарської сировини в незмінному вигляді і, по можливості, все повністю. Звідси, наприклад, в фармакопеях і посібниках виникло поняття «баластні речовини» - тобто речовини, непотрібні з точки зору терапевтичного застосування даного матеріалу.

Нестійкість водних витягів і недостатня розчинність в воді цілого ряду важливих складових частин лікарської сировини змусили дослідників застосовувати нові екстрагенти. Відомо, що в XIV ст. Раймунд Луллій (а за іншими даними Разес в 950 р.) відкрили етиловий спирт. Цю речовину в якості екстрагента вперше використали Парацельс, його учні та послідовники. Застосування спирту зумовило згодом велику різноманітність в номенклатурі спиртових витягів - з'явилися настойки та екстракти.

Настоянки (тинктури) готувалися не тільки шляхом екстракції рослинної сировини, а й настоюванням мінеральних речовин (сірки, винного каменю, заліза і т. д.). З числа таких розчинів до сих пір назва настойки збереглася за розчином йоду.

В діспенсаторіі В. Корда описано 10 настоянок, з яких настоянка помаранчевої кірки застосовувалася аж до середини XX ст. В Единбурзькій фармакопеї вже описані настойки опію, іпекакуани, ревеню тощо Настоянку опію з шафраном запропонував Т. Санденхем (1624-1689). Застосовувалася також залізно-яблучна тинктура, фармакопейний препарат, готується з залізного купоросу, винного каменю, яблучного соку і розведеного спирту або вина. Настоянки валеріани, хіни, чилибухи і йоду стали офіцинальними на початку XIX ст. У Російській фармакопеї 1798 описано 11 настоянок, Фармакопеї 1886 р. - 71. Вперше визначення настоянок як групи препаратів і опис типового способу їх виготовлення зустрічається в 1712 р. Основним методом отримання настойок була дигестія - настоювання при температурі 35-45°С, і тільки в самому кінці XVII ст. стає офіцинальним метод мацерації - настоювання 5-кратною кількістю екстрагенту протягом 7 днів при температурі 15-20°С Віджимання настоянок проводилося вручну; в 1785 р. інженер Йосип Брама (1749-1814) сконструював гідравлічний прес, який швидко завоював собі місце в хімічній промисловості, а потім і в фармації, в галеновому виробництві.

Екстракти, або препарати, що отримуються витяганням в поєднанні з випаровуванням, також були запропоновані Парацельсом. Методи приготування екстрактів були найрізноманітніші. У XVIII в., Наприклад, наркотичні екстракти подовгу варили на голому вогні, щоб зменшити їх отруйні властивості. У зв'язку з цим виходили препарати з різним вмістом діючих речовин, що іноді приводило до отруєнь. В якості екстрагентів для отримання екстрактів використовували спирт, воду, спіртоводні розчини або ефір. В діспенсаторіі В. Корда описано 18 спиртових і 6 водних екстрактів, в Російській фармакопеї 1798 р. - 20 екстрактів, а в 1866 р. - 54. Спиртові вилучення отримували тоді наступним чином: сировина протягом 3-4 днів настоювалася зі спиртом в теплому місці, потім спиртові вилучення зливали, і рослинний матеріал знову обробляли спиртом до повного вилучення (до знебарвлення). З об'єднаних спиртових витягів екстрагент відганяли до одержання густого екстракту. За Единбурзькою фармакопеєю, для отримання спиртових екстрактів сировину обробляли спочатку спиртом, а потім водою.

Водні екстракти готувалися з рослинної сировини шляхом відварювання. За Вюртемберзькою фармакопеєю, сировину, залиту 6-кратною кількістю води, піддавали мацерації в теплому місці, потім нагрівали, проціджували і упарювали. За Прусською - сировину заливали 8-кратною кількістю води, нагрівали 15 хвилин, потім витяг проціджували. Залишок сировини обробляли 4-кратною кількістю води, відстоювали, фільтрували і випарювали.

У 1813 р. французький фармацевт О. Вірей ввів у виробництво вакуум-апарати і випарювання під зниженим тиском - цей спосіб стали застосовувати у фармації після того, як в 1812 р. в цукроварінні використали вакуум-перегонку. Для виготовлення екстрактів без застосування високої температури і без тривалого впливу повітря застосовували також прес А. Реала з тиском. Перколятори, винайдені для варіння кави і застосовувалися в кафетеріях Парижа в наполеонівський час, стали використовуватися для фітохімічних цілей фармацевтом Робіком з 1810 р. У 1833 р. французький аптекар Ф. П. Булле вперше впровадив у процес екстракції рослинної сировини конічні перколятори. У XX столітті в фармації стали використовувати метод реперколяціі, запропонований Е. Р. Сквибом ще в середині XIX в. Найшли своє визнання в фармації і інші методи добування, наприклад циркуляційний, прийнятий в ГФ VІII видання. Для отримання рідких екстрактів (флюїд-екстрактів) як екстрагентів використовувалися вода, спирт і гліцерин, спирт при цьому застосовувався різної міцності: 5, 18, 21, 27, 30, 60 і 90%. Освітлення витягів вироблялося на сконструйованих в 1813 р. Дюмоном вугільних фільтрах (винахід петербурзького фармацевта, професора Ловіца (1757-1804). Рідкі екстракти, які отримували з певних кількостей вихідної сировини, вперше були введені в Фармакопею США в 1840 р., а в Британську фармакопею - в 1864 р.

Еліксири (назва походить від китайського «ixir» - цілющий засіб і арабської приставки «al» - talixir ») представляли собою спиртові вилучення або dідгони витягів з рослинних матеріалів з добавкою різних лікарських речовин. Найчастіше до складу еліксирів входив цукор, деякі ж містили сірку, кислоти і луги. В діспенсаторіі В. Корда описано 9 еліксирів, у Російській фармакопеї 1798 р. - 2 найменування.

Поряд з еліксирами широко застосовували есенції, під якими розуміли вилучення, що містять основні діючі речовини. Звідси і назва «істотне вилучення», що, безсумнівно, є результатом впливу вчення Парацельса (по аналогії з «квінтесенція»). В діспенсаторіі В. Корда описано 3 есенції, а в Вюртемберзькі фармакопеї - 70.

У 1895 р. швейцарський фармацевт Г. Голяц запропонував діалізати - галенові препарати, звільнені методом діалізу від солей та інших супутніх речовин, що не роблять, на думку Голяца, лікувального дії; аналогічні препарати випускав в 1900 р. німецький аптекар І. Бюргер під назвою ізатем .

Наступний крок у цьому напрямку представляла «нова галеника», «новогаленові препарати». Це були препарати з різних частин рослин, приготовлені на основі методів останніх досягнень хімії та фармації (витяг різними розчинниками, застосування адсорбції, перфорації рідин іншими рідинами, проміжної сушки, центрифугування, ведення процесів при точно регульованих рН і температурі, застосування хроматографії і напівпроникних перегородок при очищенню витягів і т. д.), результатом яких було одержання максимально очищених сумарних препаратів, що містять алкалоїди, серцеві глікозиди, флавоноїди та інші речовини. Серед новогаленових препаратів відомі адонізід, дігален-нео, лантозід, конваллен і т. д.

У 1926 р. Голяц запропонував замінити рідкі галенові препарати стандартними сухими препаратами, розчинними як у воді, так і в спирті («унітарні екстракти»), і готувати ці екстракти з таким розрахунком, щоб одноразова їх доза дорівнювала 0,1 г. Це дозволяло б встановити єдине для всіх препаратів розведення для настоянок 1:10 і для настоїв і відварів 1:100, з єдиним дозуванням всіх настойок в 1 г (або 1 см³, або близько 20 крапель) на прийом і для всіх настоїв і відварів в 10 г (близько 1 десертної ложки) на один прийом («десяткова система галенових препаратів»).

Історія розвитку лікарських форм свідчить про те, що поява нових форм зазвичай не заперечує існування старих, а доповнює їх. Старі лікарські форми протягом століть зазнавали еволюційних змін і з розвитком науки вдосконалювалися. У XIX і на початку XX століття велику роботу з аналізу прописів лікарських форм і удосконалення методів їх виготовлення провели німецький фармацевт Г. Хагер (1816-1897), французький фармацевт Ф. Дорвей (1815-1879) і американський фармацевт Дж. Ремінгтон (пом. у 1918).

На початку XX ст. технологія ліків ставиться на твердий грунт наукового експерименту: створюються кафедри з цієї дисципліни, пишуться керівництва та підручники, будуються галенові-фармацевтичні фабрики і заводи, що випускають лікарські форми у великих кількостях.

Однією з лікарських форм, які отримали швидке визнання і впровадження в заводських умовах, з'явилися аерозолі. Перші аерозольні балончики з'явилися в 30-х рр.. в Європі, коли Ротхейм (Норвегія) почав упаковувати в них під тиском фарби в суміші з пропаном і бутаном. У 1937 р. Іддінгс застосував для заповнення балонів фреон-12. У США аерозольна упаковка була створена в 1941 р. У промислових умовах виробництво аерозольних упаковок почалося відразу після Другої світової війни і успішно розвивається в даний час у всіх країнах.
Перша медична аерозольна упаковка, випущена в 1955 р. в США, була призначена для інгаляційного застосування. У Радянському Союзі промислове виробництво аерозолів було організовано в 1969 р. на Дослідному заводі ХНІХФІ (м. Харків), де був випущений аерозольний інгаляційний препарат «Інгаліпт» для лікування гострих і хронічних захворювань порожнини рота і носоглотки. На початку 70-х рр.. в Ризі був побудований завод «Аерозоль». В даний час дана лікарська форма набуває все більшого значення і поширення як для внутрішніх, так і для зовнішніх цілей. В якості активних речовин в інгаляційних аерозолях використовуються кортикостероїди, антибіотики, препарати серцевих глікозидів, нітрофурани, сульфаніламіди, ефірні масла, антисептики та ін Аерозолі застосовуються як дерматологічні засоби, у формі пластичних плівок. Спеціальними областями застосування аерозольних лікарських форм є гінекологія, акушерство та проктологія.

У 60-70 рр.. XX ст. широке застосування отримали нові лікарські форми: лікарські плівки (у тому числі і очні), сухі суспензії та емульсії, спансули, мікрогранули та ін Для зазначеного періоду характерно різке зростання ролі фундаментальних досліджень і впровадження в фармацевтичне виробництво новітніх досягнень суміжних наук і самої передової технології , що перетворило фармацевтичну індустрію в одну з найбільш передових галузей промисловості в розвинених країнах. Саме розуміння лікарської форми в сучасній теорії та практиці зазнало докорінних змін. Існуюче до останнього часу представлення про лікарській формі носило суто технологічний характер. Згідно біофармацевтичних досліджень, лікарська форма значно впливає на дію включеного в неї лікарської речовини. Цей вплив настільки істотний, що біофармація підкреслює необхідність його визначення в кожному конкретному випадку. «Лікарська форма всією сукупністю властивостей впливає на певний процес в організмі і, таким чином, може вважатися структурною одиницею фармакотерапії» (А. І. Тенцова, І.С Ажгіхіна).

Особливу групу в історії лікарських форм займають органопрепарати або опопрепарати (Medicamenta organotherapeutica). Вже в глибокій давнині для лікувальних цілей застосовували різні органи, тканини та виділення тварин. Наприклад, стародавні індуси, незважаючи на свою відразу до м'яса і віру в переселення душ, з цілющою метою використовували тестікули козла, крокодила, щурів і т. д. Стародавні китайці застосовували проти кишкових захворювань висушений кал собаки, проти здуття живота - кал курчати, проти паралічу - шкіру молодої жаби, плаценту застосовували як допоміжний засіб при пологах, шкіру чорного осла - проти кровохаркання і проносу, кров качки і курки - як протиотруту, кров оленя - як засіб, виліковує сухотних, кров осла - для лікування від божевілля. Давні греки також застосовували різні органи тварин.

У Стародавньому Римі хворі спускалися на арену цирку, щоб пити теплу кров поранених гладіаторів. Крім того, римлянам в якості лікарських засобів служили кал, сеча та м'ясо найрізноманітніших тварин і плазунів. Пліній старший вважав, що лікарські засоби тваринного походження діють більш інтенсивно, ніж рослинного, бо вони ближче до живого організму.

В середні віки також застосовувалося багато органів і різних препаратів тваринного походження. Думки людей того часу були звернені більше до «потойбічного світу», тому привертало все фантастичне і дивовижне. Це спонукало застосовувати самі незвичайні засоби, і чим ці ліки були таємничіші і «чарівні», тим більше їм було довіри. Наприклад, дуже широко були поширені продукти тваринного походження, виготовлені при світлі місяця, під заклинання відьом і т. д. Деяка «цінність» їх полягала в дії на психіку хворої людини. Лікувальний авторитет цих «медикаментів» з плином часу падав, і органотерапія у всіх її видах поступово була забута.

Лише в XIX столітті, після чудових відкриттів в області фізіології, з'ясування ролі залоз внутрішньої секреції і появи експериментальної медицини, почалася нова епоха в застосуванні лікарських речовин тваринного походження.

Ще Гіппократ вказував на залежність здоров'я «від правильності змішування соків в організмі людини». На його думку, цей сік повинен складатися з крові, слизу і чорної і жовтої жовчі.

Потім протягом багатьох століть в медицині панувало вчення про те, що причинами хвороб є зміни в складі крові. Звідси застосування кровоочисних крапель, кровопускання і т. д. Однак питання про взаємний вплив органів через кров залишався в тіні, навіть незважаючи на те, що було відкрито кровообіг.

Тільки Теофіл Броді (1722-1776), спостерігаючи результат випадання функцій статевих залоз у чоловічих і жіночих кастратів, прийшов до висновку, що кожен орган є місцем приготування специфічної субстанції, що надходить у кров і надає певну дію на весь організм. Таким чином, він один з перших висловив припущення про гуморальної кореляції організму.

Далі Арнольд Адольф Бертольд (1803-1860) в 1849 р. експериментально довів, що між різними органами існують гуморальні взаємини. Він прищепив кастрованому півню яєчка і тим самим зберіг у нього півнячий вигляд, проілюструвавши, таким чином, що хімічні речовини пересаджених яєчок впливали на весь організм. Незважаючи на свою переконливість, досліди Бертольда не отримали відразу широкого визнання і були забуті. Тільки через багато років їм було віддано належне, і застосування лікарських речовин тваринного походження отримало наукове обгрунтування.

Надалі, в 1855 р., Клод Бернар (1813-1878) вказав на значення печінки в регулюванні цукру в крові і встановив принципи внутрішньої секреції.

У тому ж році Томас Аддісон (1793-1860) і в 1856 році Едмон Фелікс Альфред Вульпіан (1826-1887) опублікували свої роботи про функції надниркових залоз. Згодом ряд авторів вивчали окремі органи внутрішньої секреції. Вони вважали, що виробляти ці хімічні речовини можуть тільки тканини залозистої будови.

У 1869 р. Шарль Броун-Секара (1817-1894) повідомив, що всі залози - з вивідними протоками або без них - віддають в кров корисні або необхідні для організму субстанції, які виявляють свою дію на окремих органах і тканинах, причому випадання чому- цієї діяльності в тій чи іншій залозі супроводжується рядом хворобливих явищ. У 1889 р. Броун-Секара знайшов, що кожна окрема клітина організму виділяє особливі продукти, які надходять в кров. Його роботами, а також згодом роботами ряду інших учених було доведено, що всі процеси в організмі знаходяться під регулюючим впливом особливих активних хімічних речовин, які були названі гормонами (слово «гормон» в перекладі на російську мову означає «збудник»). При цьому кожна залоза продукує лише їй властиві гормони, які володіють власним специфічним фармакологічною дією, іноді дуже сильним. Якщо нормальна діяльність того чи іншого органу внутрішньої секреції буде порушена, то в організм або надійде менше гормонів, або вони зовсім не будуть надходити. В результаті цього з'являються відповідні розлади організму (хворобливий стан). Щоб відновити нормальний стан, необхідно ввести у хворий організм відсутні у ньому речовини, отримані з стороннього організму, наприклад, із залоз тварин, крові і т. д. Ці речовини, що регулюють в організмі найважливіші життєві функції, є діючими речовинами, які одержуються після належної обробки сировини тваринного походження. Іншими словами, такі медикаменти, що випускаються на заводах у вигляді готових виробів, прийнято називати препаратами. А на відміну від інших препаратів, що отримуються на виробництві, зазначені препарати в широкому сенсі слова називають органопрепарами або опопрепаратами (сік по-грецьки opos).

Таким чином, Броун-Секара в 1889 р. знову воскресив виробництво органопрепаратів, безславно забуте кілька століть тому. Цей момент вважається початком нового виробництва органопрепаратів.

На ринок почали надходити в масовій кількості найрізноманітніші препарати, приготовані зі всіляких органів різних домашніх тварин. Іноді препарати з одного і того ж органу на ринок надходили під різними назвами. Деякі органопрепарати виявилися дуже корисними; дію їх попередньо можна було перевірити на тварин або хімічним шляхом.
В кінці XIX століття в Росії стали виготовляти органопрепарати в лабораторіях при аптеках. На початку XX ст. в Москві та інших містах Росії було відкрито кілька самостійних лабораторій напівзаводські типу, що виготовляли їх. Згодом всі такі лабораторії були закриті. Замість них з'явилися великі заводи, де виготовлення препаратів було поставлено на наукову основу.

У повоєнний час номенклатура органопрепаратів включала в себе препарати надниркових залоз (адреналін і кортін). З підшлункової залози отримували інсулін і панкреатин. Групу препаратів щитовидної залози представляли тиреоїдин, тіреокрін, йодотірін, тиреоглобулін, тироксин, антітіреоідін. З гіпофіза отримували пітуїтрин, адіурекрін, пітуікрін Р, пітуікрін А, пітуікрін Т і пролан. З інших органів і тканин отримували фолликулин, пепсин. В даний час органопрепарати становлять одну з найбільших груп препаратів тваринного походження: ферментні препарати, інгібітори ферментів, засоби, інгібуючі згортання крові, вітамінні та гормональні препарати, імуномодулятори і т.д.