Основные гуморальные факторы, влияющие на тонус сосудов

Таблица 2

Изоформы NO-синтаз (по Moncada и соавт., 1997)

Эндотелиальная NO-синтаза (eNOS) образуется главным образом в эндотелии сосудов. Нейрональная NO-синтаза (nNOS) локализуется преимущественно в нейронах головного мозга, хотя этот фермент присутствует в небольших количествах и в других органах и тканях. Индуцируемая NO-синтаза (iNOS) синтезируется в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, кардиомиоцитах, макрофагах и других клетках после их активации такими цитокинами, как a-ФНО, ИЛ-1, интерферон-g и др. На тонус коронарных артерий основное влияние оказывает оксид азота, образующийся при участии эндотелиальной и индуцируемой NO-синтазы. Оксид азота имеет большое значение и как фактор тромборезистентности сосудистой стенки, в регуляции адгезии лейкоцитов, а также фактор, участвующий в регуляции процессов апоптоза и пролиферации клеток, что имеет важное значение в механизме ремоделирования миокарда.

Эндотелиальный гиперполяризующий фактор (EDHF). Структура этого фактора до конца не установлена. Предполагается, что в качестве EDHF выступают ионы калия (К⁺) либо оксид азота, который не полностью блокируется нитроаргинином, анандамид (эндогенный каннабиоид), перекись водорода или другие вещества (рис. 3).

Большинство исследователей предполагает, что этим фактором являются метаболиты арахидоновой кислоты по эпоксигеназному, цитохром-P450-зависимому пути – эпоксиэйкозатриеновые кислоты (ЕЕТ). EDHF является мощным вазодилататором, который воздействует на Са⁺⁺-зависимые-К⁺-каналы гладкомышечных клеток сосудов, стимулируя выход из них ионов калия, что вызывает их гиперполяризацию и расслабление, сопровождающееся вазодилатацией.

Предполагается, что в артериях основным вазодилататором является NO; в артериолах диаметром более 100 мкм NO и EDHF имеют равное значение, а в артериолах менее 100 мкм большее значение имеет EDHF (рис. 4). Таким образом, EDHF образуются преимущественно в сосудах резистивного типа и значительно в меньших количествах в проводящих сосудах. Значение EDHF как регулятора коронарного кровотока требует дальнейшего изучения.

Простациклин. Простациклин является метаболитом арахидоновой кислоты и образуется преимущественно в эндотелии. Основными ферментами, регулирующими образование простациклина, являются циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). ЦОГ-1 постоянно присутствует в клетках, т.е. является конститутивным ферментом, хотя его активность модулируется различными факторами, включая напряжение сдвига. ЦОГ-2 является индуцируемым ферментом и образуется в макрофагах, фибробластах, гладкомышечных и эндотелиальных клетках сосудов при стимуляции липополисахаридом, цитокинами, некоторыми гормонами, и другими факторами. Простациклин оказывает вазодилатирующее действие за счет стимуляции специфических рецепторов (PI) гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к повышению активности в них аденилатциклазы и увеличению образования циклической АМФ. PI рецепторы также аффинны к действию PGE₂ и PGD₂, хотя и в значительно меньшей степени, чем к простациклину.

Роль простациклина как регулятора коронарного кровотока изучена недостаточно. Простациклин имеет важное значение не только как фактор, влияющий на сосудистый тонус, но и как фактор тромборезистентности сосудов.

Стимулами для образования эндотелиальных вазодилататоров и, в частности, оксида азота, является напряжение сдвига, которое зависит от скорости кровотока в сосуде. При увеличении скорости потока крови в результате воздействия на механорецепторы эндотелия происходит активация эндотелиальной NO-синтазы. При более длительном действии напряжения сдвига увеличивается и синтез эндотелиальной NO-синтазы. Эти процессы сопровождаются повышением образования оксида азота и вазодилатацией. Кроме того, эндотелиальные вазодилататоры вырабатываются при действии на эндотелиальные рецепторы таких веществ как брадикинин, ацетилхолин, гистамин и некоторых других (рис. 5).

Аденозин.Аденозин является одним из наиболее мощных вазодилататоров. На стенке сосуда имеется несколько типов аденозиновых рецепторов: А_2А и А_2В рецепторы. Стимуляция обоих типов рецепторов приводит к повышению активности аденилатциклазы и увеличению концентрации цАМФ в клетках. Как А_2А, так и А_2В рецепторы находятся на гладкомышечных клетках сосудов и могут непосредственно вызывать их расслабление и вазодилатацию. А_2В рецептор имеется и на эндотелиальных клетках. При его активации стимулируется NO-зависимая вазодилатация.

Концентрации аденозина, влияющие на сосудистый тонус, образуются в условиях гипоксии или ишемии миокарда, когда происходит распад АТФ и, особенно АДФ. В норме роль аденозина как регулятора коронарного кровотока не доказана.

Пуриновые основания. Источниками пуриновых нуклеотидов (АТФ, АДФ, уридин-5¢-трифосфата (УТФ), УДФ), которые воздействуют на стенку сосуда, являются тромбоциты, сами эндотелиоциты, нейроны и кардиомиоциты. Пуриновые нуклеотиды воздействуют на P_2Y1 и P_2Y2 рецепторы эндотелиальных клеток, стимулируя образование всех эндотелиальных вазодилататоров. При воздействии на рецепторы P_2Y1 гладкомышечных клеток сосудов нуклеотиды вызывают эндотелий-независимую вазодилатацию, связанную с активацией АТФ-зависимых калиевых каналов. При действии пуриновых нуклеотидов, прежде всего АДФ, на P_2X1 и P_2Y2 рецепторы гладкомышечных клеток сосудов возникает вазоконстрикция.

Калликреин-кининовая система.При активации этой системы образуется несколько вазоактивных веществ: брадикинин (в плазме крови) и каллидин, или тканевой калликреин, который синтезируется преимущественно в эндотелии и гладкомышечных клетках кровеносных сосудов. Кинины разрушаются карбоксипептидазами (кининазами-1), причем образующиеся под действием этих ферментов метаболиты биологически активны. Продукты расщепления кининов ангиотензинпревращающим ферментом (кининазой-2) биологически неактивны. Разрушение брадикинина происходит достаточно быстро, так 95% разрушается при прохождении через легкие. В коронарных сосудах кинины разрушаются посредством ангиотензинпревращающего фермента, а в интерстиции миокарда – нейтральной эндопептидазой.

Основной вазодилатирующий эффект кининов связан с активацией В2 рецепторов на эндотелии, после чего происходит образование основных эндотелиальных вазодилататоров: NO, простациклина, EDHF.

В ответ на внутривенное введение ЭТ-1 происходит кратковременное понижение артериального давления, связанное с вазодилатацией (посредством активации ЭТ_B1 рецепторов), после чего отмечается длительное повышение давления за счет вазоконстрикции. Вазодилатация, вызванная введением ЭТ-1 является наиболее выраженной при его введении в малых концентрациях. Предполагается, что при ишемической болезни сердца (ИБС) образование эндотелина-1 увеличивается и это усиливает спазм сосудов сердца.

Тромбоксан-А2. Тромбоксан-А2 является метаболитом арахидоновой кислоты. Основным источником тромбоксана-А2 (TxA₂) являются тромбоциты, однако небольшие количества TxA₂ образуются и в эндотелии. TxA₂ имеет очень короткий период полураспада. Так, в крови среднее время полураспада составляет 30-50 с. Тромбоксан А2 (TхA₂) может в значительной степени влиять на сосудистый тонус. Специфические рецепторы к тромбоксану (ТР) расположены на гладкомышечных клетках сосудистой стенки, однако они способны связываться и с другими метаболитами арахидоновой кислоты, правда со значительно меньшей степенью аффинности. Так, было показано, что ТР-зависимое сокращение кольца аорты крыс вызывалось также действием PGF_2a и PGE₂. Сокращение гладкомышечных клеток при стимуляции ТР связано с уменьшением активности аденилатциклазы и повышением содержания внутриклеточного кальция. Тромбоксан-А2, выделяющийся из тромбоцитов, может способствовать нарушению регуляции тонуса сосудов, что, как предполагается, является одним из патогенетических факторов при стенокардии покоя.

Ангиотензин-II. Ангиотензин-II (АТ-II) образуется в результате активации ренин-ангиотензиновой системы и является одним из наиболее сильных вазоконстрикторов. Рецепторы к АТ-II делятся на два основных типа: 1-й (AT₁Rс) и 2-й (AT₂Rс). Оба типа рецепторов имеются как на эндотелиальных клетках, так и на гладкомышечных клетках сосудов. Большая часть эффектов АТ-II в сердце обеспечивается посредством рецепторов 1-го типа. Образование ангиотензина-II из ангиотензина-I происходит под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который синтезируется в различных клетках сосудов, в частности, эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках и макрофагах. Ангиотензин-II вызывает констрикцию коронарных сосудов, воздействуя на AT₁Rс. Этот эффект напрямую связан с образованием в эндотелии эндотелина-1. Кроме того, под действием АТ-II ускоряется апоптоз эндотелиоцитов, происходит миграция и пролиферация гладких миоцитов, что имеет большое значение в атеросклеротическом поражении сосудов, а также активируется гипертрофия кардиомиоцитов, что играет важную роль в процессах ремоделирования миокарда. Стимуляция AT₂Rс приводит к образованию в эндотелии оксида азота и ослабляет констрикторную реакцию, вызванную ангиотензином-II.

Учитывая, что значительное количество АТ-II образуется непосредственно в сердце, и то, что влияние этого фактора затрагивает самые разные процессы, в последнее время ему уделяется особое внимание, в том числе, как к одному из звеньев патогенеза ишемии.