Глава 6 РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

6.1. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

6.1.1. Основные понятия

Иммунитет- это общебиологический фено­мен, суть которого заключается в долговремен­ном самоподдержании внутри отдельного орга­низма баланса между генетически «своим» и«несвоим» в условиях чужеродного окружения. Иммунная системаспециализируется в реали­зации механизмов данного феномена. Чтобы понять основы науки иммунологии,необходи­мо изучить защитные механизмы, направлен­ные на устранение «несвоего», и регуляторные процессы, которые формируют внутренний го-меостаз «своего» в организме. Иммунитет мо­жет быть врождённым (или неспецифическим) и адаптивным (приобретённым, специфическим). Строго говоря, об иммунитете целесообразно го­ворить только во втором случае; врождённый иммунитет - это скорее совокупность факторов и механизмов неспецифической резистентности. Отказ одного или нескольких компонентов им­мунной системы может приводить к развитию иммунодефицитов и утрате способности к защи­те от инфекции. Расстройства регуляции в фун­кционировании данной системы способствуют развитию аутоиммунных болезней, аллергий (на основе пяти типов гиперчувствительности) и ро­сту опухолей. Важность самого существования иммунной системы иллюстрируется появлени­ем в последние 20 лет новой болезни - СПИДа (синдром приобретённого иммунодефицита), при которой наблюдаются все возможные варианты нарушений со стороны иммунной системы.

Антигенявляется макромолекулой, содержа­щей чужеродную или собственную информацию, которая представляет собой основу для запуска специфического иммунного ответа; с другой сто­роны, следует иметь в виду, что любой антиген часто служит для исследователей иммунобиоло­гическим маркером. Общее количество различ­ных антигенов оценивается числом 10¹⁸. Моле­кула полного антигена состоит из информаци-

онной части (низкомолекулярные антигенные детерминанты, эпитопы, гаптены) и несущей части (макромолекулярный белок). Изолирован­ная информационная часть сама по себе не яв­ляется иммуногенной, т.е. не способна индуци­ровать иммунный ответ. К полным антигенам относятся белки, полисахариды, фосфолипиды.

Антитело,или иммуноглобулин,- это один из типов молекул иммунной системы. Антите­ла и антигенраспознающие рецепторы могут связывать соответствующие антигены.

Лимфоцитыявляются главными клетками иммунной системы. По существу, иммунная си­стема - это иерархическая совокупность лимфо-идных клеток (10¹³). Существуют Т-, В- и NK-лимфоциты.Т-клетки дифференцируются в гимусе и играют решающую роль во всех на­правлениях специфического иммунного ответа. В-лимфоциты дифференцируются в костном моз­ге, являются предшественниками плазмоцитов - антителопродуцентов. NK-клетки (естественные киллеры) участвуют в неспецифической цитоток-сичности по отношению к внутриклеточно рас­положенным патогенам. Остальные клетки (мак­рофаги, нейтрофилы, эозинофилы, дендритные и тучные клетки и др.) также участвуют во мно­гих иммунных процессах, но их участие скорее опосредованное, т.е. они привлекаются лимфо­цитами для реализации функций иммунной (лимфоидной) системы.

Стратегической функциейиммунной систе­мы является реализация генетической програм­мы индивидуального развития организма от рож­дения до смерти в условиях чужеродного окру­жения. Тактическими функциямииммунной системы являются:

1. Защита от «несвоего» (инфекции, транс­плантата).

2. Элиминация модифицированного «своего» (опухолей, повреждённых, стареющих клеток).

3. Регуляция роста и развития клеток и тка­ней.

Главными партнёрами иммунной системы выступают центральная нервная и эндокринная системы, печень, которые наиболее важны для обеспечения регуляции гомеостаза.

Функциональная организация иммунной си-Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

стемы может быть рассмотрена на органном, клеточном и молекулярном уровнях. Существу­ют два типа органов иммунной системы: цент­ральные (или первичные) и периферические (или вторичные). Костный мозг - центральный орган,в котором рождаются все клетки иммун­ной системы и созревают В-лимфоциты (В-лим-фопоэз, или В-коммитмент). Тимус - централь­ный орган,в котором дифференцируются Т-лим-фоциты (Т-лимфопоэз, или Т-коммитмент). Кро­ме того, он является общекоординирующим для всей иммунной системы.

В периферических органах происходит встре­ча лимфоцитов с антигенами и их специфичес­кая антигензависимая дифференцировка. Этот процесс называется иммунным ответом,сутью которого является создание целой «армии» спе­цифически реагирующих лимфоцитов и специ­фических антител, которые осуществляют эффек-торные реакции по уничтожению данного конк­ретного антигена. Существуют Т-клеточный и В-клеточный (гуморальный) пути иммунного от­вета.

К периферическим органамотносятся:

1. Лимфатические узлы, лимфатические про­токи и селезёнка.

2. Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (Mucous-Associated Lymphoid Tissue - MALT), которая расположена на пяти уровнях. Первые два уровня - евстахие­ва труба (Tube-Associated Lymphoid Tissue - TALT) и носоглотка (Nasal-Associated Lymphoid Tissue - NALT) - представлены различными миндали­нами; следующий уровень - бронхи (Bronchus-Associated Lymphoid Tissue - BALT) игрудные железы (у женщин); четвёртый уровень - верх­ние отделы желудочно-кишечного тракта (Gut-Associated Lymphoid Tissue - GALT) - содержат лимфоидную ткань желудка и пейеровы бляш­ки тонкого кишечника; пятый уровень - это ниж­ние отделы желудочно-кишечного тракта и мо­чеполовая система - аппендикс, солитарные фол­ликулы толстого кишечника и лимфоидная ткань мочеполовой системы.

3. Лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей (Skin-Associated Lymphoid Tissue - SALT).

Большой вклад в развитие иммунологии от Edward Jenner до наших дней внесли L. Pasteur, И.И. Мечников, P. Ehrlich, Н.Ф. Гамалея, F. Мер. Burnet, N.K. Jerne, P.В. Петров, S. Tonegawa и др.

6.1.2. Клетки иммунной системы

Все клетки, относящиеся к иммунной систе­ме и привлекаемые ею для обеспечения эффек-торных реакций, в функциональном отношении можно разделить начетыре группы:

1. Антигенпрезентирующиеклетки: макро­фаги; дендритные клетки типов 1 и 2; В-лимфо­циты.

2. Регуляторныеклетки: Т-индукторы; Т-хел-перы типов 1, 2 и 3; Т-регуляторы типа 1.

3. Эффекторные клетки:плазматические клетки (дифференцирующиеся из В-лимфоци-тов); цитотоксические Т-клетки с фенотипом CD8+ (или Т-киллеры); эффекторные Т-клетки воспаления с фенотипом CD4+ (или Т-лимфоци-ты, ответственные за гиперчувствительность за­медленного типа); нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, натуральные килле­ры (NK-клетки), макрофаги.

4. Клетки памяти:Т-клетки памяти с фено­типом CD8+; Т-клетки памяти с фенотипом CD4+; долгоживующие плазматические клетки; В-клетки памяти.

Номенклатура CD («Cluster of Differentiation») основана на моноклональной технологии,ко­торая была разработана лауреатами Нобелевской премии (1984) G.J.F. КбЫег (Швейцария) и C.Milstein (Аргентина/Великобритания). Она позволяет идентифицировать клетки в зависи­мости от их происхождения, стадии дифферен-цировки, функционального состояния и т.д. (табл.22). Данная технология, без сомнения, ока­залась революционной в иммунологических и смежных областях исследований.

Лимфоциты как главные клетки иммунной системы имеют отличительные особенности:

1. Постоянная «патрульная» рециркуляция по кровотоку, лимфотоку, межтканевым про­странствам и секретам.

2. Способность распознавать, т.е. взаимодей­ствовать со «своим» и «несвоим» по принципу «лиганд - рецептор».

3. Клональная организация (F.McF. Burnet) и способность формировать сетевые элементы (N.K. Jerne).

4. Способность к непрерывным реаранжиров-кам в своём геноме в любом возрасте в связи с потребностями формирования специфического ответа на патоген.

5. Умение запоминать о факте встречи с ка-

Глава б / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

Таблица 22 Главные идентификационные CD-маркеры клеток иммунной системы

ким-либо антигеном и обеспечивать в будущем экспрессный высокоэффективный ответ на него. Клон - это группа лимфоцитов, коммитиро-ванная к определённому антигену. До встречи с этим антигеном каждый лимфоцит клона назы­вают наивным. По-видимому, в человеческом организме исходно существуют десятки милли­онов клонов Т- и В-лимфоцитов. После встречи с соответствующим антигеном и в результате иммунного ответа коммитированный лимфоцит становится праймированным.

6.1.3. Молекулы иммунной системы

Для осуществления необходимых функций клетки иммунной системы имеют сложную мо­лекулярную организацию своих рецепторов и способны к выработке целого ряда молекул.

1. Антигенпредставляющие, антигенраспоз-
нающие и антигенсвязывающие молекулы.
Набор этих молекул уникален для каждого орга­
низма, для каждого лимфоцитарного клона и для
каждого специфического иммунного ответа. К
ним относятся:

- антигенраспознающие иммуноглобулиновые рецепторы В-клеток (В cellular receptors - BCR);

- свободные иммуноглобулины: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD;

- антигенраспознающие рецепторы Т-клеток (T cellular receptors - TCR);

- антигенпредставляющие молекулы: лейко­цитарные антигены главного комплекса гисто-совместимости (Human leukocyte antigens -HLA I и HLA II) и молекулы CD1 (a, b, c, d, e).

2. Адгезивные молекулы опосредуют взаи­
модействия между клетками и лигандами при
непосредственном контакте:

- суперсемейство иммуноглобулинподобных молекул;

- интегрины;

-

-

- селектины;

- муцины;

- суперсемейство рецепторов к факторам не­кроза опухоли и фактору роста нервов;

- линк-семейство (компоненты экстрацеллю-лярного матрикса).

3. Иммуноцитокины являются гормонами
иммунной системы, действующими чаще с пара-
и аутокринным, реже - с эндокринным эффекта­
ми:

- интерлейкины (ИЛ);

- колониестимулирующие факторы (КСФ);

- интерфероны (ИФН);

- факторы некроза опухоли (ФИО);

- хемокины и др.

4. Сборная группа различных медиаторов
иммунного воспаления включает белки комп­
лемента, «острой фазы», простаноиды и лейко-
триены, протеолитические ферменты и др.

Иммуноглобулины М, G, А, Е и D - это эф-фекторные молекулы гуморального иммунного ответа. Молекула иммуноглобулина является гликопротеином; белковые цепи включают сот­ни аминокислотных последовательностей; угле­водный компонент составляет 12 %. Молекула IgG (рис. 36) состоит из двух идентичных лёг­ких (light - L) и двух идентичных тяжёлых (heavy - Н) цепей. Лёгкие цепи бывают двух ти­пов: х и X, а тяжёлые - пяти (ц, у, а, е и 8). Лёгкие и тяжёлые цепи содержат повторяющиеся гомо­логичные последовательности и образуют свое­образные «клубки» (домены). Существуют кон­стантные (constant) (CL, CHI, CH2 и СНЗ) и ва­риабельные (variable) домены (VL и VH). Гипер­вариабельные области вариабельных доменов формируют антигенсвязывающие сайты, или активные центры. Молекула иммуноглобулина может быть также разделена на Fc-фрагмент (а fragment crystalline), который ответствен за не-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

специфическую эффекторную активность, и 2 Fab-фрагмента (fragment antigen-binding), кото­рые содержат антигенсвязывающие сайты. Хи­мическая природа антител была подробно изу­чена лауреатами Нобелевской премии (1972) G.M. Edelman (США) и R.R. Porter (Великобритания).

Каждый В-лимфоцит экспрессирует В-клеточ-ный антигенраспознающий рецептор(BCR), который состоит из мономерных иммуноглобу­линов М и D, имеет клональную гетерогенность и ассоциирован с молекулами CD79a и CD79P, необходимыми для проведения сигнала внутрь клетки. Наряду с этими молекулами имеется также корецепторный комплекс (CD19, CD21(CR2), CD81), предназначенный для рас­познавания HLA П.

Каждый Т-лимфоцит экспрессирует Т-кле-точный антигенраспознающий рецептор(аР TCR), который состоит из двух цепей (а и Р) и ассоциирован с одним из корецепторов - CD4 (у Т-хелперов) или CD8 (у цитотоксических Т-лим-фоцитов). Эти инвариантные корецепторы CD4 и CD8 необходимы для распознавания соответ­ственно HLA II или HLA I. Каждая цепь TCR подобно молекуле иммуноглобулина имеет вари­абельный и константный домены, что обеспечи­вает клональную гетерогенность антигенраспоз-нающих рецепторов. Ещё одна молекула (CD3) тесно ассоциирована с TCR и служит для прове­дения сигнала внутрь клетки. CD3 состоит из 5 инвариантных белков (е,у,5,^ч)- Другой тип ан-тигенраспознающего рецептора - y5TCR - эксп-рессируется на небольшой субпопуляции Т-кле-ток. Эти у5Т-клетки, роль которых пока до кон­ца не исследована, по-видимому, функциониру­ют подобно NK-клеткам, однако они тоже име­ют определённую клональную гетерогенность.

Молекулы гистосовместимостибыли откры­ты лауреатами Нобелевской премии (1980) В. Benacerraf (США), J. Dausset (Франция) и G.D. Snell (США). Эти молекулы играют решающую роль во многих иммунных процессах, включая загрузку антигенных пептидов и их презента­цию. Молекулы HLA разделяются на класс I (А, В, С, Е, F, G) и класс II (DR, DP, DQ) взависи­мости от их структуры и функции. Экспрессия HLA I имеет место почти на всех клетках (за исключением синцитиотрофобласта), выполняя функцию взаимной информации клеток внутри организма об аутологичности; экспрессия HLA II наблюдается почти исключительно на клет-

ках иммунной системы: В-лимфоцитах, макро­фагах, эндотелиоцитах, активированных Т-клет-ках и др.

Молекула HLA I(рис.37) состоит из трехдо-менной сс-цепи и Р₂-микроглобулина, связь меж­ду которыми стабилизируется калнексином. Между доменами а, и а₂ имеется желобок,пред­назначенный для нагрузки антигена. Моею того как антиген загружается, происходит высвобож­дение Р₂-микроглобулина, возможно, за счёт кон-формационных изменений. Имеется около 180 генов с более чем 500 аллелями (на хромосоме

Тяжелая цепь

Рис. 36. Структура молекулы IgG. Молекула IgG состоит их двух идентичных легких и двух иден­тичных тяжелых цепей, которые образуют три фрагмента: два Fab (антисвязывающие сайты) и один Fc (неспецифические эффекторные функции). Цепи укладываются таким образом, что возникают «клубки» - домены, которые могут быть вариабель­ными или константными

Кальретикулин

Рис. 37. Структура белков гистосовместимости (HLA I и HLA II) и шапероны. Молекула HLA I состоит из а-цепи (три домена) и Р₂-микроглобулина (Р₂-мг). Молекула HLA II содержит две цепи: а (два домена) и р (тоже два домена). Шапероны (кальре­тикулин, тапазин, Ii-цепь и др.) - это белки, ответ­ственные за правильную укладку белковых моле­кул; в частности, шапероны обеспечивают протек­цию «желобков» молекул HLA до момента загрузки на них антигенных пептидов

Глава б / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

б), кодирующих синтез молекул HLA I, что обес­печивает их видоспецифический ииндивидуаль­ный полиморфизм. Молекула HLA IIсостоит из двух димеров - а и р. Вариабельные домены -а, ир, - формируют желобок для загрузки анти­гена. В целом Р-цепи HLA-DR, DP, DQ характе­ризуются меньшей гетерогенностью; известно более 300 аллельных продуктов HLA II (более 20 генов, кодирующих HLA II, также находятся на хромосоме 6). Для контроля укладки при син­тезе, протекции, транспорте и загрузке антиген­ных пептидов на HLA служат особые молекулы -шапероны(калнексин, кальретикулин, инвари­антная цепь И идр.).

He-HLA молекулы CD1 (а, Ь,с, d,e), кото­рые состоят по аналогии с HLA I из сс-цепи и Р₂-микроглобулина, также вовлечены в процессы загрузки антигенов, но небелковой природы (фос-фолипиды, липополисахариды).

Имеется связь между наследованием некото­рых генов HLA и высоким риском развития оп­ределённых болезней. Например, более 90% па­циентов с анкилозирующим спондилоартритом, тяжёлой аутоиммунной патологией позвоночни­ка имеют ген HLA-B27.

Поскольку HLA определяет гистосовмести-мость, необходимо, чтобы у донора и реципиен­та при трансплантации органа или ткани было соответствие по HLA. Карта пациента по HLA называется «full house» («полный дом»)и вклю­чает данные относительно двух аллелей каждо­го вида молекул (например, HLA-A, HLA-B, HLA-DR и др.). Сенсибилизация белками HLA в прошлом (при гемотрансфузиях, трансплантаци­ях или беременности) может приводить к остро­му отторжению пересаживаемого трансплантата или тромбоцитопении при переливании крови, поэтому необходимо обязательное тестирование на наличие антител против HLA. Типирование HLA может служить дополнительным критери­ем для диагностики таких болезней, как анки-лозирующий спондилоартрит, диабет, целиакия, гемохроматоз, псориаз и нарколепсия, при ко­торых известна высокая степень связи с опреде­лёнными гаплотипами HLA.

6.2. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

6.2.1. Стадии иммунного ответа

Иммунный ответ- это процесс взаимодей-

ствия клеток иммунной системы, который ин­дуцируется антигеном и приводит к образова­нию эффекторных клеток и молекул, уничтожа­ющих данный антиген. Иммунный ответ явля­ется всегда специфическим,но не изолирован­ным процессом, который протекает только в пе­риферических органах иммунной системы. Как правило, он сопровождается такими неспецифи­ческими реакциями,как фагоцитоз, активация комплемента, NK-клеток ит.д.

В начальных стадиях иммунного ответа уча­ствуют по крайней мере три вида клеток: мак­рофаг (а также дендритная клетка), Т- и В-лим-фоциты. В целом все клетки, вовлечённые в этот процесс, могут быть разделены, как указывалось выше, на антигенпредставляющие, регулятор-ные, эффекторные и клетки памяти. Имеются два магистральных пути иммунного ответа: