III тип.

Антитела преципитирующие. Антиген в избытке. Образо­вание ИК. Реакция протекает без предварительного свя­зывания АГ или AT на клетке

IV тип.

Сенсибилизированные лимфоциты. Реакция не связана с действием AT

Утип.

Антитела,циркулирующие в крови. Антиген(рецепторы клеточных мембран) фикси­рован на поверхности клетки

Рис. 39. Типы иммунных повреждений

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Классификация иммунопатологических реакций в зависимости от типа иммунного

повреждения тканей и органов

Таблица 27

ности, к которым образуются антитела. Образу­ющийся на поверхности клеток комплекс анти­ген-антитело активирует систему комплемента, в результате чего возникают повреждение и ли­зис клеток. Примерами такого типа цитотокси-ческого повреждения являются:

аллергические реакции на некоторые лекар­ственные вещества - лекарственная тромбоцито­пеническая пурпура, аллергический лекарствен­ный агранулоцитоз (антигеном является лекар­ственный препарат или продукт его метаболиз­ма, включенный в состав клеточной поверхнос­ти); гемотрансфузионные реакции, возникающие вследствие несовместимости групп крови (анти­генами являются естественные клеточные струк­туры);

аутоиммунные заболевания - аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, ми­астения гравис и др.

III тип иммунного повреждениясвязан с образованием токсических иммунных комплек­сов (антиген-антитело: IgM, IgG,, IgG₃). Приме­ром являются: аллергические реакции - экзоген­ный аллергический альвеолит (при попадании ингаляционных антигенов), сывороточная бо­лезнь, феномен Артюса; аутоиммунные заболе­вания (системная красная волчанка, системные васкулиты и др.).

IV тип иммунного повреждения- клеточно-
опосредованный (ГЗТ). К этому типу принадле­
жат: аллергия, формирующаяся при некоторых
инфекционных заболеваниях (туберкулез, про­
каза, лепра, бруцеллез, сифилис), аллергичес­
кий контактный дерматит, реакция отторжения
трансплантата и др.; аутоиммунные заболевания
(ревматоидный артрит, рассеянный склероз).

V тип иммунного повреждения(антирецеп­
торный) связан с наличием антител(главным
образом IgG) к физиологически важным детер­
минантам клеточной мембраны - рецепторам
(|3-адренорецепторам, ацетилхолиновым и инсу-
линовым рецепторам, рецепторам для ТТГ). V
тип иммунного повреждения играет особую роль
при аутоиммунизации. Реакция АГ (рецептор)
+ AT может вести либо к стимуляции, либо к
блокаде эффекта.

Пятый тип иммунного повреждения являет­ся ведущим в развитии иммунного типа сахар­ного диабета, иммунных заболеваний щитовид­ной железы, гипофиза и др. В развитии бронхи­альной астмы, атонического дерматита и неко­торых других антирецепторныйтип поврежде­ния может бытьодним из механизмов, ослож­няющих течение заболевания.

При многих аллергических заболеваниях воз­можно одновременно обнаружить механизмы

Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ

различных типов повреждения. Например, при анафилактическом шоке участвуют механизмы I и III типов, при аутоиммунных заболеваниях -реакции II и IV типов и т. д. Однако для патоге­нетически обоснованной терапии всегда важно установить ведущий механизм.

Аллергия у человека имеет чрезвычайно мно­гообразные проявления: бронхиальная астма, поллинозы (аллергический ринит, конъюнкти­вит), крапивница, аллергические дерматиты, отек Квинке, анафилактический шок, сыворо­точная болезнь, поствакцинальные аллергичес­кие осложнения (лихорадка, гиперемия, отек, сыпь, феномен Артюса).

Наряду с самостоятельными, чисто аллерги­ческими заболеваниями, существуют заболева­ния (главным образом, инфекционные), где ал­лергические реакции и процессы участвуют как сопутствующие или вторичные механизмы: ту­беркулез, бруцеллез, лепра, скарлатина и ряд других.

7.5. ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

Независимо от того, к какому типу повреж­дения относится аллергическая реакция, в ее развитии можно выделить три стадии.

I. Стадия иммунных реакций (иммунологи­ческая).Начинается с первого контакта орга­низма с аллергеном и заключается в образова­нии в организме аллергических антител (или сенсибилизированных лимфоцитов) и их накоп­лении. В результате организм становится сенси­билизированным, или повышенно чувствитель­ным к специфическому аллергену. При повтор­ном попадании в организм специфического ал­лергена происходит образование комплексов АГ­АТ (или АГ-сеисибилизированный лимфоцит), которые и обусловливают следующую стадию аллергической реакции.

П. Стадия биохимическихреакций (патохи-мическая).Суть ее состоит в выделении гото­вых и образовании новых биологически актив­ных веществ (медиаторов аллергии) в результа­те сложных биохимических процессов, запуска­емых комплексами АГ-АТ (или АГ-сенсибили-зированный лимфоцит).

III. Стадия клинических проявлений (пато­физиологическая).Представляет собой ответную

реакцию клеток, органов и тканей организма на образовавшиеся в предыдущей стадии медиато­ры.

7.5.1. Механизм аллергических реакций, развивающихся по I типу иммунного повреждения

В патогенезе аллергических реакций I типа, которые также называют атопическими (реаги-новыми, анафилактическими) выделяют следу­ющие стадии:

I. Стадия иммунных реакций.В норме человеческий организм толерантен к аллергенам окружающей среды. У лиц с нали­чием определенных молекулярных аномалий иммунной системы (в частности, при наличии очень высокой экспрессии специфических рецеп­торов (Fc^RI) на тучных клетках и базофилах крови, что определяется геном на 11-й хромосо­ме) при избыточном поступлении данных ве­ществ происходит активный иммунный ответ (сенсибилизация) к аллергенам. Этот вариант

Схема 10

Индукция IgE- ответа

Распознавание аллергена рецептором (BCR) В-клетки

Интернализация образованного комплекса В-клеткой

Процессинг(фрагментация) аллергена

Представление комплекса

«аллергенный пептид + HLA II»

на поверхности В-клетки

Распознавание Т-клеточным рецептором (TCR)

Тх2 комплекса

«аллергенный пептид + HLA II»

Активация Тх2

ИЛ-4,ИЛ-3,ИЛ-5, ИЛ-6,ИЛ-10,ИЛ-13

В-лимфоцит

I

Плазматическая клетка

igE

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Биологические свойства иммуноглобулинов

Таблица 28

Примечание. «+» - наличие; «-» - отсутствие данного свойства.

ответа является Тх2-зависимым, регулируется ИЛ-4, ИЛ-13, другими цитокинами и заканчи­вается образованием плазматических клеток, синтезирующих IgE и IgG₄ (схема 10). В ходе сенсибилизации происходит взаимодействие сле­дующих клеток: дендритных (обеспечивают эн-доцитоз аллергена, его процессинг и презента­цию в комплексе с HLA И), Т-лимфоцитов-хел-перов 2-го типа (вырабатывают цитокины соот­ветствующего профиля, которые нужны для ре­гуляции) и В-лимфоцитов (они сами могут выс­тупать в качестве антигенпредставляющих, но главное - они дифференцируются в плазматичес­кие клетки-антителопродуценты и В-клетки па­мяти) (рис. 40). В-клетки памяти при повтор­ном поступлении в организм причинно-значи­мого аллергена обеспечивают экспрессный (в течение 10-20 мин) ответ на него, что и будет соответствовать следующим стадиям патологи­ческого процесса. Течение сенсибилизации ре­гулируется не только цитокинами профиля Тх2, но и соответствующими костимулирующими мо­лекулами (CTLA-4, CD30L, CD40L, ОХ40 и др.). Второй тип рецепторов IgE - низкоспецифичес­кий Fc_cRII (CD23) - экспрессируется на В-лим-фоцитах, эозинофилах, макрофагах и тромбоци­тах, обеспечивает проявления IgE-опосредован-ной цитотоксичности по отношению к парази­там, регуляцию синтеза IgE и ряд других функ­ций.

IgE значительно отличаются по своим свой­ствам от других антител (табл.28). Прежде все­го, они обладают цитотропностью (цитофильно-стью). Считается, что присущее им свойство при-

крепляться к клеткам и фиксироваться в тка­нях связано с приобретенными в филогенезе до­полнительными 110 аминокислотами на Fc-фраг-менте молекулы. Концентрация IgE в сыворот­ке крови потому и низка, что синтезируемые в региональных лимфоузлах молекулы IgE в мень­шей степени попадают в кровоток, так как в ос­новном фиксируются в окружающих тканях. Разрушение или инактивация этого участка Fc-фрагмента нагреванием (до 56°С) приводит к по­тере цитотропных свойств этих антител, т.е. они термолабильны.

Фиксация антител клетками происходит при помощи рецептора, встроенного в мембрану кле­ток. Самой высокой способностью связывать IgE-антитела обладают рецепторы для IgE, найден­ные на тучных клетках и базофилах крови, по­этому эти клетки получили название клетки-мишени I порядка. На одном базофиле может фиксироваться от 3000 до 300000 молекул IgE. Рецептор для IgE обнаружен также на макрофа­гах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и лимфоцитах, однако их связывающая способ­ность ниже. Эти клетки получили название клет­ки-мишени II порядка (рис. 41).

Связывание IgE на клетках - зависимый от времени процесс. Оптимальная сенсибилизация может наступить через 24-48 ч. Фиксированные антитела могут долго находиться на клетках, поэтому аллергическая реакция может быть выз­вана спустя неделю и больше. Особенностью IgE-антител является также трудность их обнару­жения, так как они не участвуют в серологичес­ких реакциях.

Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ

Антиген

Дендритная клетка

Первичные клетки-мишени: тучная клетка,базофил

т

БАВ:протеазы,оксиданты,проста-гландины,лейкотриены,тромбок-саны,арилсульфатаза-В, гистаминаза

Нарушение структуры и функции органов

Рис.40. Патогенез

аллергических реакций

I типа

Итак, первичное попадание аллергена в орга­низм запускает через кооперацию дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов сложные механизмы синтеза IgE, фиксирующихся на клетках-мише­нях. Повторная встреча организма с этим аллер­геном приводит к образованию комплекса АГ­АТ, причем через фиксированные молекулы IgE и сам комплекс тоже станет фиксированным на клетках. Если аллерген оказался связанным хотя бы с двумя соседними молекулами IgE, то этого достаточно для нарушения структуры мембран

клеток-мишеней и их активации. Начинается II стадия аллергической реакции.

II.Стадия биохимических ре­акций. Вэтой стадии основную роль играют тучные клетки и базофилы крови, т. е. клетки-мишени I порядка. Тучные клетки(тканевые базофилы) - это клетки соединительной ткани. Они обнаруживаются преимущественно в коже, дыхательных путях, по ходу кровеносных сосу­дов и нервных волокон. Тучные клетки имеют большие размеры (10-30 мкм в диаметре) и со-

Часть I, ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Гистамин

ФХЭ-А

Лейкотриены

ФХН-А

ФАТ

Калликреин

Простагландины

Оксиданты,лизосомальные ферменты, лейкотриены,ФАТ, простагландины,протеазы

OJy Тромбоциты ™ ~~^ Серотонин,гистамин,тромбоксан А₂

держат гранулы диаметром 0,2-0,5 мкм, окру­женные перигранулярной мембраной. Гранулы тучных клеток и базофилов крови содержат ме­диаторы: гистамин, гепарин, фактор хемотакси­са эозинофилов аллергии (ФХЭ-А), фактор хе­мотаксиса нейтрофилов аллергии (ФХН-А) (табл.29).

Образование комплекса АГ-АТ на поверхнос­ти тучной клетки (или базофила крови) приво­дит к стягиванию белков-рецепторов для IgE, клетка активируется и секретирует медиаторы. Максимальная активация клетки достигается связыванием нескольких сотен и даже тысяч рецепторов.

В результате присоединения аллергена рецеп­торы приобретают энзиматическую активность и запускается каскад биохимических реакций. Увеличивается проницаемость клеточной мемб­раны для ионов кальция. Последние стимулиру­ют эндомембранную проэстеразу, которая пере­ходит в эстеразу и переводит в активную форму фосфолипазу D, гидролизующую мембранные фосфолипиды. Гидролиз фосфолипидов способ­ствует разрыхлению и истончению мембраны, что облегчает слияние цитоплазматической мембра­ны с перигранулярной и разрыв цитоплазмати­ческой мембраны с выходом содержимого гра­нул (и медиаторов) наружу, происходит экзоци-тоз гранул. При этом важную роль играют про­цессы, связанные с энергетическим обменом,

Рис. 41. Кооперация клеток-мишеней и взаимодействие медиаторов аллергических реакций I типа

особенно гликолиз. Энергетический запас имеет значение как для синтеза медиаторов, так и для выхода медиаторов через внутриклеточную транспортную систему. По мере развития про­цесса гранулы перемещаются на клеточную по­верхность. Для проявления внутриклеточной подвижности определенное значение имеют мик­роканальцы и микрофиламенты.

Энергия и ионы кальция необходимы для перехода микроканальцев в функционирующую форму, в то время как повышение уровня цик­лического аденозинмонофосфата (цАМФ) или снижение циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) дает обратный эффект. Энергия требу­ется также для освобождения гистамина из рых­лой связи с гепарином. По окончании реакции АГ-АТ клетка остается жизнеспособной.

Кроме выхода медиаторов, уже имеющихся в гранулах тучных клеток и базофилов, в этих клетках происходит быстрый синтез новых ме­диаторов (табл.29). Источником их являются продукты распада липидов: фактор активации тромбоцитов (ФАТ), простагландины, тромбок-саны и лейкотриены.

Следует отметить, что дегрануляция тучных клеток и базофилов может происходить и под влиянием неиммунологических активаторов, т.е. активирующих клетки не через IgE-рецепторы. Это - АКТГ, вещество Р, соматостатин, нейро-тензин, химотрипсин, АТФ. Таким свойством

Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ

Таблица 29 Медиаторы аллергических реакций I типа

обладают продукты активации клеток, вторич­но вовлекаемых в аллергическую реакцию, -катионный белок нейтрофилов, пероксидаза, свободные радикалы и др. Некоторые медика­менты также могут активировать тучные клет­ки и базофилы, например морфин, кодеин, рент-геноконтрастные вещества.

В результате выделения из тучных клеток и базофилов факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов последние скапливаются вокруг клеток-мишеней I порядка. Нейтрофилы и эози-нофилы активируются и тоже высвобождают биологически активные вещества и ферменты. Часть из них являются также медиаторами по­вреждения (например, ФАТ, лейкотриены и др.), а часть (гистаминаза, арилсульфатаза, фосфоли-

паза Д и др.) - ферментами, разрушающими оп­ределенные медиаторы повреждения. Так, арил­сульфатаза из эозинофилов вызывает разруше­ние лейкотриенов, гистаминаза - разрушение гистамина. Образующиеся простагландины груп­пы Е снижают высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов.

III.Стадия клинических про­явлений.В результате действия медиаторов развивается повышение проницаемости микро-циркуляторного русла, что сопровождается вы­ходом жидкости из сосудов с развитием отека и серозного воспаления. При локализации процес­сов на слизистых оболочках возникает гиперсек­реция. В органах дыхания развивается бронхос-пазм, который, наряду с отеком стенки бронхи-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

ол и гиперсекрецией мокроты, обусловливает резкое затруднение дыхания. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступов брон­хиальной астмы, ринита, конъюнктивита, кра­пивницы (волдырь+гиперемия), кожного зуда, местного отека, диареи и др. В связи с тем, что одним из медиаторов является ФХЭ-А, очень часто I тип аллергии сопровождается увеличе­нием количества эозинофилов в крови, мокроте, серозном экссудате.

В развитии аллергических реакций I типа выделяют раннюю и позднюю стадии. Ранняя стадия появляется в течение первых 10-20 мин в виде характерных волдырей. В ней преоблада­ет влияние первичных медиаторов, выделяемых тучными клетками и базофилами.

Поздняя стадия аллергической реакции на­блюдается через 2-6 ч после контакта с аллерге­ном и в основном связана с действием вторич­ных медиаторов. Она характеризуется отеком, краснотой, уплотнением кожи, которое форми­руется в течение 24-48 ч с последующим образо­ванием петехий. Морфологически поздняя ста­ция характеризуется наличием дегранулирован-ных тучных клеток, периваскулярной инфильт­рации эозинофилами, нейтрофилами, лимфоци­тами. Окончанию стадии клинических проявле­ний способствуют следующие обстоятельства:

а) в ходе III стадии удаляется повреждающее
начало - аллерген. Активируется цитотоксичес-
кое действие макрофагов, стимулируется выде­
ление энзимов, супероксидного радикала и дру­
гих медиаторов, что очень важно для защиты
против гельминтов;

б) благодаря в первую очередь ферментам эози­
нофилов устраняются повреждающие медиато­
ры аллергической реакции.

7.5.2. Аллергические реакции II типа (цитотоксический тип аллергии)

Цитотоксическим его называют потому, что образующиеся к антигенам клеток антитела со­единяются с ними и вызывают их повреждение и даже лизис (цитолитическое действие). В со­здание учения о цитотоксинах значительный вклад внесли выдающиеся русские ученые И.И. Мечников, Е.С. Лондон, А.А. Богомолец, Г.П. Сахаров. Свою первую работу о так называемых клеточных ядах (цитотоксинах) И. И. Мечни­ков опубликовал еще в 1901г.

Причиной цитотоксических реакций являет­ся возникновение в организме клеток с изме­ненными компонентами цитоплазматической мембраны. Большую роль в процессе приобрете­ния клетками аутоаллергенных свойств играет действие на них различных химических веществ, чаще лекарственных препаратов. Они могут из­менять антигенную структуру цитоплазматичес-ких мембран за счет конформационных превра­щений присущих клетке антигенов, появления новых антигенов, образования комплексов ал­лергенов с белками мембраны, в которых хими­ческое вещество играет роль гаптена (например, 2-метилдофа-гипотензивный препарат). По одно­му из указанных механизмов может развиться аутоиммунная гемолитическая анемия.

Повреждающее действие на клетку могут ока­зывать лизосомальные ферменты фагоцитирую­щих клеток, бактериальные энзимы, вирусы. Поэтому многие паразитарные, бактериальные и вирусные инфекционные заболевания сопро­вождаются образованием аутоантител к различ­ным клеткам тканей и развитием гемолитичес­кой анемии, тромбоцитопении и др.

Патогенез цитотоксических аллергических реакций включает следующие стадии:

I.Стадия иммунных реак­ций.В ответ на появление аутоаллергенов на­чинается выработка аутоантител IgG- и IgM-клас-сов. Они обладают способностью фиксировать комплемент и вызывать его активацию. Часть антител обладают опсонизирующими свойства­ми (усиливающими фагоцитоз) и обычно не фик­сируют комплемент. В ряде случаев после со­единения с клеткой происходят конформацион-ные изменения в области Fc-фрагмента антите­ла, к которому затем могут присоединяться К-клетки (киллеры).

Общее свойство киллерных клеток - наличие у них мембранного рецептора для Fc-фрагмента IgG и способность к цитотоксическому действию (так называемая антителозависимая клеточ­ная цитотоксичность), т.е. они способны к уничтожению только тех измененных клеток, которые покрыты антителами. К таким эффек-торным клеткам относят: гранулоциты, макро­фаги, тромбоциты, клетки из лимфоидной тка­ни без характерных маркеров Т- и В-клеток и называемые К-клетками. Механизм лизиса у всех этих клеток одинаков. Антитела (IgG) участву­ют в К-клеточном лизисе Fab- и Fc-фрагмента-

Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ

Медиаторы аллергических реакций II типа

Таблица 30

Fab

Fab

Молекула IgG

Рис.42. К-клеточный лизис Fab- и Fc-фрагментами IgG

Клетка-мишень

Антигенные детерминанты

Клетка-киллер

'Ре-рецептор --< I $%$%

СЗ.С4

"Fc-рецептор ,^~"V_
Фагоцит VNjr

Цитолиз за счет комплемента

Рис.43. Патогенез цитотоксических реакций

ми (рис.42). Считается, что антитела служат «мостиком» между эффекторной клеткой и клет­кой- мишенью.

И. Стадия биохимических ре­акций. На этой стадии появляются медиато­ры, иные, чем в реакциях реагинового типа (табл. 30).

1. Основными медиаторами комплемент-опос­редованной цитотоксичности являются активи­рованные по классическому пути (через комп­лекс АГ-АТ) компоненты комплемента: С4в2аЗв; СЗа; С5а; С567; С5678; С56789, образующие в мембране клетки гидрофильный канал, через который начинают проходить вода и соли.

2. Во время поглощения опсонизированных клеток фагоциты выделяют ряд лизосомальных ферментов, которые могут играть роль медиато­ров повреждения (рис.43).

3. В ходе реализации антителозависимой кле­точной цитотоксичности принимает участие сек-ретируемый гранулоцитами крови супероксид­ный анион-радикал.

III. Стадия клинических про­явлений. Конечным звеном комплемент- и антителозависимой цитотоксичности служат по­вреждение и гибель клеток с последующим уда­лением их путем фагоцитоза. Клетка-мишень является совершенно пассивным партнером в акте лизиса, и ее роль заключается лишь в экс­позиции антигена. После контакта с эффектор­ной клеткой клетка-мишень гибнет, а эффектор-ная клетка выживает и может взаимодейство-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

к*тьс другими мишенями. Гибель клетки-ми­шени обусловлена тем, что в поверхности мемб­ранклетки образуются цилиндрические поры Явметромот 5 до 16 нм. С появлением таких грвнсмембраиных каналов возникает осмотичес­кая ток (вход в клетку воды) и клетка гибнет.

Цитотоксический тип играет важную роль в иммунном ответе, когда в качестве антигена выступают чужеродные для данного организма клетки, например микробы, простейшие, опу­холевые или отработавшие свой срок клетки организма. Однако в условиях, когда нормаль­ные клетки организма под влиянием воздействия приобретают аутоантигенность, этот защитный ■еханизм становится патогенным и реакция из юшунной переходит в аллергическую, приводя к повреждению и разрушению клеток тканей.

Цитотоксический тип реакции может быть здним из проявлений лекарственной аллергии в виде лейкопении, тромбоцитопении, гемолити­ческой анемии и др. Этот же механизм включа­ется и при попадании в организм гомологичных антигенов, например при переливании крови в виде аллергических гемотрансфузионных реак­ций (на многократное переливание крови), при гемолитической болезни новорожденных.

Действие цитотоксических антител не всегда ааканчивается повреждением клеток. При этом имеет большое значение их количество. При малом количестве антител вместо повреждения можно получить феномен стимуляции. Напри­мер, с длительным стимулирующим действием естественно образовавшихся аутоантител к щи­товидной железе связывают некоторые формы тиреотоксикоз а.

7.5.3. Аллергические реакции III типа (реакции иммунных комплексов)

Повреждение при этом типе аллергических реакций вызывается иммунными комплексами АГ-АТ. Вследствие постоянного контакта чело­века с какими-либо антигенами в его организме постоянно происходят иммунные реакции с об­разованием комплекса АГ-АТ. Эти реакции яв­ляются выражением защитной функции имму­нитета и не сопровождаются повреждением. Од­нако при определенных условиях комплекс АГ­АТ может вызывать повреждение и развитие заболевания. Концепция о том, что иммунные комплексы (ИК) могут играть роль в патологии, была высказана еще в 1905 г. К. Пирке и Б.

"лава 7 / АЛЛЕРГИЯ

I 2 Заказ Кг 532

Шиком. С тех пор группа заболеваний, в разви­тии которых основная роль отводится ИК, по­лучила название болезней иммунных комплек­сов.

Причиной иммунокомплексных заболеваний являются: лекарственные препараты (пеницил­лин, сульфаниламиды и др.), антитоксические сыворотки, гомологичные у-глобулины, пищевые продукты (молоко, яичные белки и др.), инга­ляционные аллергены (домашняя пыль, грибы и др.), бактериальные и вирусные антигены, антигены мембран, ДНК клеток организма и др. Важно, что антиген имеет растворимую форму.

В патогенезе реакций иммунных комплексов различаются следующие стадии (рис.44):

I. Стадия иммунных реакций. В ответ на появление аллергена или антигена начинается синтез антител, преимущественно IgG- и IgM-классов. Эти антитела называют так­же преципитирующими за их способность обра­зовывать преципитат при соединении с соответ­ствующими антигенами.

При соединении AT с АГ образуются ИК. Они могут образовываться местно, в тканях либо в кровотоке, что в значительной мере определяет­ся путями поступления или местом образования антигенов (аллергенов). Патогенное значение ИК определяется их функциональными свойствами и локализацией вызываемых ими реакций.

От количества и соотношения молекул АГ и AT зависят величина комплекса и структура решетки. Так, крупнорешетчатые комплексы, образованные в избытке AT, быстро удаляются из кровотока ретикулоэндотелиальной системой. Преципитированные, нерастворимые ИК, обра­зованные в эквивалентном соотношении, обыч­но легко удаляются при помощи фагоцитоза и ие вызывают повреждения, за исключением слу­чаев их высокой концентрации или образования в мембранах с фильтрующей функцией (в гло-мерулах, сосудистой оболочке глазного яблока). Небольшие комплексы, образованные в большом избытке антигена, циркулируют длительное вре­мя, но обладают слабой повреждающей актив­ностью. Повреждающее действие обычно оказы­вают комплексы растворимые, образованные в небольшом избытке антигена, м.м. 900-1000 КД. Они плохо фагоцитируются и долго находятся в организме.

Значение вида антител определяется тем, что их разные классы и подклассы обладают раз­личной способностью активировать комплемент

и фиксироваться через Fc-рецепторы на фагоци­тирующих клетках. Так, IgM и IgG, _э связыва­ют комплемент, a IgE и IgG₄ - нет.

При образовании патогенных ИК развивает­ся воспаление различной локализации. Ингаля­ционные антигены способствуют прежде всего реакциям в альвеолярных капиллярах (аллер­гический альвеолит).

Решающую роль для циркулирующих в кро­ви ИК играют проницаемость сосудов и наличие определенных рецепторов в тканях.

И. Стадия биохимических ре­акций.Под влиянием ИК и в процессе их удаления образуется ряд медиаторов, основная роль которых заключается в обеспечении усло­вий, способствующих фагоцитозу комплекса и его перевариванию. Однако при определенных условиях процесс образования медиаторов может оказаться чрезмерным, и тогда они начинают оказывать и повреждающее действие.

Рис.44. Патогенез аллергических реакций III типа 178

Основными медиаторами являются:

1. Комплемент, в условиях активации кото­рого различные компоненты и субкомпоненты оказывают цитотоксическое действие. Ведущую роль играет образование СЗ, С4, С5, которые уси­ливают определенные звенья воспаления (СЗв усиливает иммунную адгезию ИК к фагоцитам, СЗа играет роль анафилатоксина, как и С4а, и т.д.).

2. Лизосомальные ферменты, освобождение которых во время фагоцитоза усиливает повреж­дение базальных мембран, соединительной тка­ни.

3. Кинины, в частности брадикинин. При повреждающем действии ИК происходит акти­вация фактора Хагемана, в результате из а-гло-булинов крови под влиянием калликреина обра­зуется брадикинин.

4. Гистамин, серотонин играют большую роль в аллергических реакциях III типа. Источником их являются тучные клетки, тромбоциты и ба-зофилы крови. Они активируются СЗа- и С5а-компонентами комплемента.

5. Супероксидный анион-радикал также при­нимает участие в развитии реакции этого типа.

Действие всех перечисленных основных ме­диаторов характеризуется усилением протеоли-за.

III. Стадия клинических про­явлений.В результате появления медиато­ров развиваются воспаление с альтерацией, экс­судацией и пролиферацией, васкулиты, приво­дящие к появлению узловатой эритемы, узелко­вого периартериита. Могут возникать цитопении (например, гранулоцитопения). Вследствие ак­тивации фактора Хагемана и/или тромбоцитов иногда происходит внутрисосудистое свертыва­ние крови.

Третий тип аллергических реакций является ведущим в развитии сывороточной болезни, эк­зогенных аллергических альвеолитов, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллергии, аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка и др.). При значительной активации комплемента развивается системная анафилак­сия в виде шока.

7.5.4. Аллергические реакции IV типа (опосредованные Т-клетками)

Эта форма реактивности сформировалась на поздних этапах эволюции на основе иммуноло­гических реакций и воспаления. Она направле-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Медиаторы аллергических реакций, опосредованных Т-клетками

Таблица 31

на на распознавание и ограничение действия аллергена. IV тип иммунного повреждения ле­жит в основе многих аллергических и инфекци­онных заболеваний, аутоиммунных болезней, отторжения трансплантата, контактного дерма­тита (контактная аллергия), противоопухолево­го иммунитета. Самым ярким ее проявлением служит туберкулиновая реакция, которая в кли­нической практике используется в виде реакции Манту. Относительно позднее проявление этой реакции (не ранее чем через 6-8 ч в месте введе­ния возникает покраснение, в дальнейшем эри­тема увеличивается и достигает расцвета через 24-48 ч после введения антигена) позволило так­же назвать ее гиперчувствительностью замедлен­ного типа (ГЗТ).

Этиология иособенности антигеннойстиму­ляции при ГЗТ.Антигены, индуцирующие ГЗТ, могут иметь различное происхождение: микро­бы (например, возбудители туберкулеза, бруцел-

Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ

леза, сальмонеллеза, дифтерии, стрептококки, стафилококки), вирусы коровьей оспы, герпеса, кори, грибы, тканевые белки (например, колла­ген), антигенные полимеры аминокислот, низ­комолекулярные соединения. По химической природе антигены, которые способны вызвать ГЗТ, относятся чаще к белковым соединениям.

Белки, вызывающие ГЗТ, отличаются низкой молекулярной массой и «слабыми» иммуноген-ными свойствами. Поэтому они не способны в достаточной мере стимулировать антителообра-зование. Иммунологическая реакция при ГЗТ обладает рядом отличительных особенностей. Иммунный ответ направлен не только к гапте-ну, как это имеет место при реакциях немедлен­ного типа, но и к белку-носителю, причем спе­цифичность в отношении антигена при ГЗТ вы­ражена гораздо сильнее, чем при реакциях не­медленного типа.

На формирование ГЗТ могут оказать влияние

и качество, и количество поступающего в орга­низм антигена. Как правило, для воспроизведе­ния ГЗТ требуется небольшое количество анти­гена (микрограммы).

В патогенезе аллергической реакции IV типа условно, как и в аллергических реакциях I, II, III типов, можно выделить три стадии (рис. 45).

I. Стадия иммунных реакций.Поступающий в организм антиген чаще всего встречается с макрофагом, обрабатывается им, а затем в переработанном виде передается Txl, имеющим на своей поверхности рецепторы для антигена. Они распознают антиген, а затем с помощью интерлейкинов запускают пролифе­рацию эффекторных Т-клеток воспаления с фе­нотипом CD4+, а также клеток памяти. После­днее немаловажно. Клетки памяти позволяют сформировать быстрый иммунный ответ при по­вторном попадании антигена в организм.

Осуществляющие ГЗТ лимфоциты захватыва-

ют антиген, по-видимому, в непосредственной близости от места его введения. Необходимым условием активации лимфоцитов является од­новременное связывание Т-клетки как с антиге­ном, так и с молекулами главного комплекса гистосовместимости (HLA). В результате одно­временного «двойного распознавания» антигена и продуктов HLA начинается пролиферация кле­ток (трансформация лимфоцитов) и превраще­ние их из зрелых в бласты.

П. Стадия биохимических ре­акций. Антигенная стимуляция лимфоцитов сопровождается их трансформацией, образовани­ем и дальнейшим выделением медиаторов ГЗТ. Для каждого медиатора на клетках-мишенях обнаружены рецепторы. Действие медиаторов неспецифично (для их действия не нужен анти­ген). Биологический эффект цитокинов разно­образен (табл.31). Они изменяют клеточную под­вижность, активируют клетки, участвующие в

Рис. 45. Патогенез аллергических реакций IV (клеточно-опосредованного) типа

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

воспалении, способствуют пролиферации и со­зреванию клеток, регулируют кооперацию им-мунокомпетентных клеток. Клетками-мишеня­ми для них служат макрофаги и нейтрофилы, лимфоциты, фибробласты, стволовые клетки костного мозга, опухолевые клетки, остеоклас­ты и др. Все цитокины ГЗТ - белки, большин­ство из которых гликопротеиды.

В зависимости от оказываемого эффекта, ци­токины делятся на две большие группы:

1) факторы, подавляющие функциональную активность клеток (МХБ, ФНО );

2) факторы, усиливающие функциональную активность клеток (фактор переноса; МВБ; ми-тогенный и хемотаксические факторы).

Ш. Стадия клинических про­явлений. Зависит от природы этиологичес­кого фактора и той ткани, где «разыгрывается» патологический процесс. Это могут быть процес­сы, протекающие в коже, суставах, внутренних органах. В воспалительном инфильтрате преоб­ладают мононуклеарные клетки (лимфоциты, мо-коциты и макрофаги). Нарушение микроцирку-дяции в очаге повреждения объясняется повы­шением проницаемости сосудов под влиянием ме­диаторов белковой природы (кинины, гидроли­тические ферменты), а также активацией свер­тывающей системы крови и усилением образо­вания фибрина. Отсутствие значительного оте­ка, так характерного для иммунных поражений приаллергических реакциях немедленного типа, связано с весьма ограниченной ролью гистами-на в ГЗТ.

При ГЗТ повреждение может развиваться в результате:

I) прямого цитотоксического действия СШ+Т-лимфоцитов на клетки-мишени (ФНО и комплемент не принимают участия в этом про-I щессе);

2) цитотоксического действия ФНО (так как
действие последнего неспецифично, то повреж-

■ даться могут не только те клетки, которые выз-

вали его образование, но и интактные клетки в зоне его образования);

3) выделения в процессе фагоцитоза лизосо-
мальных ферментов, повреждающих тканевые
структуры (эти ферменты выделяют в первую
очередь макрофаги).

Составной частью ГЗТ является воспаление, которое присоединяется к иммунной реакции действием медиаторов патохимической стадии.

Глава7 / АЛЛЕРГИЯ

Как и при иммунокомплексном типе аллерги­ческих реакций, оно подключается в качестве защитного механизма, способствующего фикса­ции, разрушению и элиминации аллергена. Од­нако воспаление является одновременно факто­ром повреждения и нарушения функции тех органов, где оно развивается, и ему отводится важнейшая патогенетическая роль в развитии инфекционно-аллергических, аутоиммунных и некоторых других заболеваний.