В-клеточный, или гуморальный иммун­ный ответ.

Первый из них регулируется Т-хелперами типа 1и приводит к формированию 1) эффек­торных CD4+ Т-клеток воспаления и 2) цито-токсических CD8+ Т-лимфоцитов, а также соот­ветствующих им Т-клеток памяти. Второй путь регулируется Т-хелперами типа 2и заканчива­ется образованием плазматических клеток (про­дуцентов антител классов М, G, А и Е) и В-лим-фоцитов памяти. Переключение на синтез неко­торых изотипов антител частично контролиру­ется Т-хелперами типа 1. За исключением скры­того индуктивного периода, иммунный ответ в среднем продолжается около 3 нед с максималь­ным напряжением на 1-й нед.

Можно выделить несколько основных стадий иммунного ответа:

1.Эндоцитоз антигена, его процессинг и заг­рузка на молекулы HLA I или HLA II для пре­зентации лимфоцитам.

2. Распознавание комплекса антигенный пеп-тид/HLA I или HLA II и других стимулов.

3. Сигнальная трансдукция и активация кле­точного клона.

4. Клональная экспансия, или пролиферация.

5. Созревание эффекторных клеток и клеток памяти.

6. Эффекторная активность.
Антигенпредставляющая клетка (макрофаг,

дендритная клетка или В-лимфоцит) сталкива­ется с нативным антигеном и эндоцитирует его. Макрофаги фагоцитируют главным образом па-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

тогены (болезнетворные факторы бактериально­го происхождения), для которых характерно внутриклеточное паразйтирование (вирусы, бак­терии, грибы, простейшие и др.); дендритные клетки пиноцитируют вирусы; В-клетки интер-нализируют различные токсины. Следующее со­бытие - процессинг,который представляет со­бой ферментативный катализ макромолекулы антигена внутри антигенпредставляющей клет­ки. В результате процессинга происходит выс­вобождение доминирующей антигенной детерми­нанты (иммуноактивного пептида, или суперан-гигена), которая загружается на желобки соб­ственных молекул HLA I или HLA II класса, выводится на поверхность клетки для представ­ления (presentation) лимфоцитам. В зависимос­ти от происхождения антигена выделяют два пути процессинга.

Экзогенные антигеныпрезентируются в ком­плексе с молекулами HLA II наивным CD4 + + Т-клеткам (путь, опосредуемый HLA И).Сначала эти антигены эндоцитируются и фраг-ментируются с помощью протеолитических фер­ментов в эндосомах (лизосомах). В то же самое время молекулы HLA II, связанные с шаперона-ми (калнексином и инвариантной цепью Ii), син­тезируются и собираются в эндоплазматическом ретикулуме. Ii-цепь необходима для защиты же­лобка молекулы HLA вплоть то того момента, пока сюда не будет загружен антигенный пеп­тид. Затем комплекс HLA Il/li-цепь транспор­тируется через аппарат Гольджи в эндосомы, где Ii-цепь теряется, а роль по защите желобка на­чинают выполнять дополнительные молекулы HLA-DM и, вероятно, HLA-DO. Наконец, анти­генный пептид загружается на желобок молеку­лы HLA II, и этот комплекс экспрессируется на поверхности клетки.

Эндогенные,или внутриклеточно располо­женные, антигены микробного происхождениязагружаются на молекулы HLA I (путь, опосре­дуемый HLAI) для представления наивным CD8+ Т-клеткам. Сначала в отличие от экзоген­ных антигенов такие цитоплазматические анти­гены перемещаются в цитозоль, где они расщеп­ляются в крупном протеолитическом комплексе - протеасоме. После этого антигенный пептид транспортируется через «туннель» молекул TAP-l/TAP-2 в эндоплазматический ретикулум. Одновременно здесь происходит сборка молеку­лы HLA I, желобок которой (по аналогии с

Ii-цепью у HLA II) находится «под защитой» ша-перонов (сначала калнексина, затем кальрети-кулина), а укладка всей молекулы HLA I в пос­ледующем стабилизируется дополнительными молекулами (тапазином и др.). После загрузки антигенного пептида на желобок HLAI этот ком­плекс транспортируется на поверхность клетки.

Небелковые антигены,вероятно, загружают­ся на не-HLA антигенпредставляющие молеку­лы CD1.

В целом макрофаги и В-клетки вовлечены соответственно в Т-клеточный, или гуморальный, иммунный ответ по пути, опосредованному HLA II, а дендритные клетки двух типов способны к перекрёстной презентации. Дендритная клетка типа 1 осуществляет процессинг эндогенных антигенов по пути с HLA I для запуска Т-кле-точного ответа, а дендритная клетка типа 2 про-цессирует экзогенные антигены по пути с HLA II и включает В-клеточный ответ.

Распознаваниепротекает в течение несколь­ких часов. Однако при нарушениях клеточной миграции и межклеточных взаимодействий оно может быть более длительным. Возможно, это приводит к замедлению всего иммунного ответа на патоген. Клиническими проявлениями этой стадии являются повышение температуры тела, мышечная слабость, снижение аппетита и сон­ливость. По большей части они обусловлены си­стемными эффектами цитокинов, о чём будет более подробно рассказано далее.

Для того чтобы мог стартовать специфичес­кий иммунный ответ на конкретный антиген, необходима встреча Т- и В-лимфоцитов соответ­ствующего клона с антигенпредставляющей клет­кой. Некоторые антигены бактерий (Т-незави-симые антигены) распознаются с помощью BCR В-клеток и не требуют помощи со стороны Т-хелперов. Большинство нативных антигенов (так называемых Т-зависимых антигенов) рас­познаётся по «полной программе» наивными CD4+ Т-хелперами типа 1 и CD8+ Т-клетками (для включения Т-клеточного ответа, или пути Т-хелперов 1),а также наивными CD4 + Т-хел­перами типа 2 (для включения гуморального ответа, или пути Т-хелперов 2).Интересно, что для прайминга CD8+ Т-клеток необходимо учас­тие CD4+ Т-хелперов 1.

Во время распознавания лимфоциты воспри­нимают три типа обязательных сигналов - один специфический и два неспецифических:

Глава б / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

Костимулирующие молекулы при иммунном ответе

Таблица 23

1) антигенный пептид/HLA I или HLA II;

2) цитокины;

3) костимулирующие молекулы. Антигенный пептид, загружаемый на HLA I

или HLA II в результате процессинга, служит специфическим сигналом. Это одновременное «двойное» распознавание «своего» (белков HLA) и «несвоего» (чужого антигена) было открыто лауреатами Нобелевской премии (1996) Р.С. Doherty (Австралия, США) и R.M. Zinkernagel (Швейцария) и оказалось довольно универсаль­ным явлением. Секретируемые цитокины и экс-прессируемые костимулирующие молекулы яв­ляются двумя обязательными неспецифически­ми сигналами. Более того, для обеспечения на­дёжного физического контакта клеток необхо­димо также взаимодействие таких адгезивных молекул, как LFA-1, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3. Цитокины играют одну из главных ролей в неспецифической регуляции иммунного ответа. Т- и В-лимфоциты получают цитокиновые сиг­налы от антигенпредставляющих клеток, NK-клеток, тучных клеток и др. Обратный сигнал от лимфоцитов, например секретируемый ИФНу, способствует реэкспрессии HLA I/ HLA II на антигенпредставляющих клетках. Цитокины, действующие на ранних стадиях иммунного от­вета, могут быть разделены на две группы в за­висимости от его направления:

1. ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-18, ИФН-у, ФНОа/р (для
пути Т-хелперов типа 1).

2. ИЛ-4 (для пути Т-хелперов типа 2).
Однако на следующих стадиях иммунного

ответа (клональная экспансия, созревание эф­фекторов, переключение синтеза изотипов анти­тел) в процесс вовлекаются другие цитокины.

Костимулирующие молекулы также играют важную роль в неспецифической регуляции им­мунного ответа (табл. 23).

Активация клеток является результатом сиг­нальной трансдукции, которая осуществляется серией сложных внутриклеточных реакций. После распознавания первоначально наблюдается активация связанных с корецепторами и моле­кулами CD3 (на Т-клетках) или CD79 (на В-клет-ках) тирозинкиназ нескольких семейств (Lck, Fyn, Blk, Btk, Lyn, Zap70, Syk и др.), затем че­рез посредничество адаптерных белков включа­ются сигнальные пути. Один из них связан с активацией фосфолипазы Су, образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерола, акти­вацией протеинкиназы С и мобилизацией внут­риклеточного Са²\ транскрипцией гена ИЛ-2. Данный цитокин является ключевым ростовым фактором для лимфоцитов при иммунном отве­те. Второй сигнальный путь связан с обменом арахидоновой кислоты и приводит к транскрип­ции генов структурных белков, необходимых для осуществления митозов клеток.

Клональная экспансия лимфоцитов представ­ляет собой их бурную пролиферацию, которая протекает в периферических органах иммунной системы. Пролиферирующие В-лимфоциты об­разуют вторичные фолликулы в лимфатических узлах (центробластная стадия), при этом раз­множение клеток регулируется рядом цитоки-нов: ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-14, ИФН-у, ФНО и др. В последующем цен-тробласты начинают превращаться в центроци-ты, которые мигрируют на периферию фолли­кулов (центроцитарная стадия). В этот момент клетки вступают в период соматических гипер­мутаций, который является своеобразным спо­собом селекции нужной специфичности BCR. Происходит позитивный отбор клеток с высоко­специфичным BCR и негативный отбор В-лим-фоцитов с низкоспецифичным рецептором. В процессе созревания В-клетки претерпевают

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

морфологические изменения (иммунобласт, за­тем лимфоплазмоидная клетка и, наконец, плаз-моцит) и мигрируют в костный мозг и MALT для синтеза антител различных классов. Синтез ранних антител IgM наблюдается уже к концу первых суток клинического инфекционного эпи­зода, а высокоспецифических IgG - на 5-7-е сут.

Клональная экспансия и созревание Т-клеток протекают в паракортикальных зонах лимфати­ческих узлов и периартериолярных простран­ствах селезёнки. Распознавшие антиген клетки вступают в пролиферацию и превращаются в лимфобласты. Клоны CD8+ Т-клеток нарастают быстро, а клоны CD4+ Т-лимфоцитов - более медленно. В целом клональная экспансия и диф-ференцировка регулируются разными цитокина-ми (ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-15, ИФН-у, ФНО и др.) и адгезивными молекулами. В про­цессе дифференцировки значительно изменяется фенотип Т-лимфоцитов, но в отличие от В-лим-фоцитов они не меняются морфологически.

Характерным клиническим эквивалентом ста­дий клональной экспансии и дифференцировки является увеличение периферических лимфати­ческих узлов, миндалин, видимых лимфатичес­ких фолликулов и селезёнки. Можно наблюдать эти симптомы при респираторной, урогениталь-ной или значительной системной инфекциях.

По окончании иммунного ответа наряду с эф-фекторными клетками формируются Т- и В-клет-ки памяти. В отличие от небольших сроков жиз­ни, характерных для эффекторных лимфоцитов,

Рис. 38. Первичный и вторичный гуморальный

ответ. В первом случае нарастание IgG отстает от

нарастания IgM, при этом, поскольку IgM является

низкоспецифичным по отношению к патогену, отмечаются все симптомы инфекционного заболева­ния (выделено серым). При вторичном ответе пато­ген связывается сразу высокоспецифичными антите­лами класса IgG, поэтому клинических проявлений болезни нет. По горизонтали - время (сут); по вертикали - содержание иммуноглобулинов (г/л)

клетки памяти остаются жизнеспособными в течение длительного времени (пожизненно). Су­ществуют CD4+- и CD8+ Т-клетки памяти, В-клет-ки памяти и долгоживущие плазматические клетки. В отличие от наивных Т-лимфоцитов Т-клетки памяти характеризуются фенотипом CD45RO+, CD44^hi, быстрым HLA-независимым циклом и способностью секретировать большие количества цитокинов. Долгоживущие плазма­тические клетки обеспечивают дополнительный механизм поддержания синтеза иммуноглобули­нов без дополнительной антигенной стимуляции в течение 1,5 лет.

Вторичный иммунный ответ протекает в ус­коренном режиме за счёт клеток памяти (рис. 38). Появление IgM в сыворотке крови часто указывает на свежую инфекцию или реактива­цию персистирующего патогена, а синтез IgG соответствует наличию иммунной памяти к од­нажды перенесённой инфекции. При таком ус­коренном синтезе IgG клинические проявления инфекционной болезни обычно отсутствуют.

6.2.2. Эффекторные реакции

Физические барьеры (кожа, слизистые оболоч­ки с их мерцательным эпителием, секреты) яв­ляются первой линией защиты, часто очень эф­фективной. Многие патогены могут быть унич­тожены с помощью лизоцима, бактерицидных жирных кислот,р-дефензина, кислотностижелудочного сока и др. Печень представляет собой метаболический барьер для патогенов за счёт моноксигеназной системы (цитохром Р450).

У здоровых людей в сыворотке крови посто­янно присутствуют неспецифические натураль­ные антитела, представляющие собой IgM, ко­торые направлены против антигенов условнопа-тогенной флоры. Существуют также каталити­ческие антитела, обладающие протеиназной и нуклеазной активностью.

Система естественной цитотоксичности (NK-клетки и интерфероны)обеспечивает эк­стренную защиту против вирусов и других внут­риклеточных патогенов без воспалительной ре­акции. NK-клетки подвергают апоптозу любую клетку в организме, если она не экспрессирует на своей поверхности HLA I, поэтому мишеня­ми для них являются собственные клетки, ин­фицированные вирусами, опухолевые, деградиру­ющие и повреждённые клетки. Распознав HLA I

Глава 6 / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

Типыспецифических эффекторных механизмов

Таблица 24

Опосредуемые В-клетками

Опосредуемые Т-клетками

1. Связывание антигена в иммунные комплексы и его:

а) простая нейтрализация;

б) деградация в связи с активацией
комплемента по классическому пути;

в) опсонизация антителами IgM/IgG и
последующий фагоцитоз

2. Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ), например при отторжении трансплантата

1. Апоптоз клеток-мишеней, индуцированный CD8+ цитотоксическими Т-клетками

2. Деградация антигена путем индуцированного CD4+ Т-эффекторами иммунного воспаления (ГЗТ) с активацией макрофагов и других клеток

на какой-либо встретившейся клетке, NK-клет-ка, напротив, получает ингибирующий сигнал и не индуцирует апоптоз этой клетки.

При попадании патогенов в ткань быстро раз­вивается неспецифическое воспаление. Этот про­цесс включает острофазную реакциюбелков сыворотки крови, активацию комплементапо альтернативному пути и неспецифический фа­гоцитознейтрофилами и макрофагами. Такое воспаление является острым, не зависит от при­сутствия антител и сопровождается активацией эндотелия.

Если патогену удаётся миновать неспецифи­ческий эшелон защиты, на него развивается иммунный ответ, следствием которого является включение специфических эффекторных меха­низмов, направленных на деструкцию данного патогена (табл. 24). Следует иметь в виду, что иммунное воспаление типа IV (по Gell и Coombs) с иммунологической точки зрения является нор­мальной эффекторной реакцией на внутрикле-точно расположенные патогены. Однако нере­гулируемое иммунное воспаление с широким распространением на собственные ткани явля­ется безусловным патологическим явлением.

6.2.3. Регуляция иммунных

процессов

Иммунный ответ является хорошо регулиру­емым процессом. Регуляция имеет большое зна­чение для достижения нужного уровня специ­фичности и иммунной памяти, включения имен­но тех эффекторных механизмов, которые бы наилучшим образом отвечали потребностям орга­низма, а также для исключения нежелательных последствий гиперактивации иммунной системы

(например, при чрезмерном иммунном воспале­нии, аллергиях и аутоиммунных расстройствах).

Регуляция иммунных процессов осуществля­ется с помощью механизмов иммунного самокон­троля за счёт влияния печени, эндокринной системы, ЦНС и в связи с генетическими меха­низмами контроля. Система иммунной саморе­гуляции включает принцип отрицательной об­ратной связи, идиотип-антиидиотипическую сеть, баланс Тх1/Тх2, цитокиновую регуляцию, контроль со стороны костимулирующих молекул и др. Одну из значимых ролей играют регуля-торные Т-лимфоциты, которые функционируют, имея разные цитокиновые профили (табл. 25).

Печень является главным образом источни­ком иммуносупрессивных факторов (а-фетопро-теин, «pit» NK-клетки и др.). Гормоны оказыва­ют дозозависимые разнонаправленные эффекты в отношении иммунных процессов. В физиоло­гических концентрациях СТГ, ТТГ, тироксин, трийодтиронин, инсулин, пролактин стимулиру­ют иммунный ответ, а АКТГ, глюкокортикоиды иполовые гормоны - супрессируют. В последние годы интенсивно исследуется влияние на иммун­ную систему гормона эпифиза мелатоиина, ко­торый, наряду с иммуностимулирующим дей­ствием, имеет также ритморегулирующий, сно­творный, антиоксидантный и другие эффекты. ЦНС влияет на иммунную систему через посред­ничество нейротрансмиттерных (допамин-, серо-тонин-, ГАБА- и пептидэргических) рецепторов, проявляя стереотипную координацию иммунных процессов, связывая их с разными сферами пси­хоэмоциональной деятельности мозга.

Генетическая регуляция иммунитета позво­ляет обеспечивать многообразие антигенраспоз-нающих рецепторов за счёт генных реаранжи-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Регуляторные субпопуляции Т-лимфоцитов

Таблица 25

ровок в хромосомах 2, 7, 14 и 22 не только в эмбриональном периоде, но и непосредственно в ходе иммунного ответа. Дополнительное разно­образие синтезируемых антител достигается так­же в связи с соматическими гипермутациями. Индивидуальная сила иммунного ответа регули­руется индивидуальным набором HLA-генов (6-я хромосома), белковые продукты которых способны с разной эффективностью загружать различные антигенные пептиды.

6.3. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Иммунодефициты - это состояния, при кото­рых отмечается выпадение одного или несколь­ких компонентов иммунной системы, что про­является снижением резистентности к экзоген­ным (внеэпидемическим) иэндогенным (услов-нопатогенным) инфекциям. Присутствие инфек­ционного синдрома в форме острых гипертокси­ческих или повторных, рецидивирующих, затяж­ных и хронических инфекционных процессов является преобладающим, но не единственным синдромом, характерным для иммунодефицитов. Другими проявлениями могут быть разнообраз­ные аллергические реакции, аутоиммунные рас­стройства и даже пролиферативные процессы (в доброкачественном варианте - лимфаденопатии, гипертрофия миндалин, тимомегалия, в злока­чественном - развитие лимфом, лимфосарком и

ДР-)-

Иммунодефициты подразделяются по проис­хождению - на первичныеи вторичные,по кли­нической выраженности - на манифестныеи

Минорные,по локализации дефекта - на дефи­циты антител, Т-лимфоцитов, комбинирован­ные дефициты Т- и В-клеток, дефекты NK-кле-ток, фагоцитоза, дефициты адгезивных моле­кул, комплемента.

Первичные иммунодефициты обусловлены дефектами в отдельном гене или целых класте­рах генов, ответственных за синтез белковых молекул иммунной системы. Манифестные фор­мы первичных иммунодефицитных состояний проявляются тяжёлыми разнообразными инфек­циями, которые развиваются с раннего возраста и часто (без адекватной терапии) приводят к летальному исходу, но встречаются такие фор­мы редко (1 случай на 100 000 новорождённых). Однако если рассмотреть проблему более широ­ко, с учётом слабо диагностируемых минорных форм, и принять во внимание неустойчивость равновесия популяционных наборов HLA и наи­более часто встречающихся патогенов в среде обитания данной популяции (от чего зависит сила иммунного ответа), то можно констатировать, что по большей части все иммунодефициты - пер­вичные. Классическими примерами манифест­ных первичных иммунодефицитов являются бо­лезнь Брутона (Х-сцепленная агаммаглобулине-мия, обусловленная дефектом гена, который ко­дирует тирозинкиназу Btk), синдром Луи-Бар, или атаксия-телеангиэктазия (дефицит Т-лимфо­цитов, связанный с аномалией одного из генов в 11-й хромосоме), хроническая грануломатозная болезнь (отсутствие «респираторного взрыва» в фагоцитирующих нейтрофилах из-за аномалий генов в 1, 7, 16-й или Х-хромосомах).

Вторичные иммунодефицитыобусловлены количественным и качественным голоданием

Глава б / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

(недостатком белков, витаминов, микроэлемен­тов Fe, Zn, Си и др.), эндокринопатиями (сахар­ный диабет, болезнь Иценко-Кушинга), потерей иммунокомпетентных клеток и молекул при травмах, кровотечениях, операциях, ожоговой болезни, утрате органов иммунной системы, воз­действием ионизирующей радиации, полихими­отерапии, гипертоксическими инфекциями и инфекциями, к которым иммунная система че­ловека оказалась эволюционно не готовой (ВИЧ и др.).

Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) является классическим примером такой инфекции. Возбудитель болезни, ВИЧ, имеет избирательное сродство одного из своих оболо-чечных белков (gpl20) к молекуле CD4, которая экспрессируется Т-лимфоцитами-хелперами. При СПИДе наблюдается последовательное выключе­ние Т-клеточного иммунитета, что приводит к активации оппортунистических инфекций и дру­гим расстройствам со стороны иммунной систе­мы, включая развитие опухолевого процесса (сар­кома Капоши).

Диагностика иммунодефицитных состояний основывается на клинико-иммунологических исследованиях. Л.В. Ковальчук и соавт. (1980) предложили двухуровневое проведение лабора­торных исследований иммунного статуса. 1-й (скрининговый) уровень включает общий ана­лиз крови, определение IgM, IgG, IgA, розетко-образующих клеток для оценки Т- иВ-лимфо-цитов (этот метод в настоящее время имеет ис­торическое значение), тест на фагоцитоз (напри­мер, НСТ-тест). 1-й уровень позволяет выявлять грубые дефекты в иммунной системе и планиро­вать дальнейшие исследования 2-го уровня (CD-маркеры, продукция цитокинов, специфи­ческих антител и аутоантител, пролиферативная способность клеток, белки комплемента, «острой фазы» ит.д.). Исследования 2-го (аналитичес­кого) уровня требуют развёртывания современ­ной иммунологической лаборатории (с проточ­ным цитофлюориметром, ламинарным боксом для культивирования тканей и т.д.), наличия высококвалифицированного персонала; эти ана­лизы позволяют выявлять тонкие нарушения в функционировании иммунной системы и прово­дить современные научные исследования.

Перспективы лечения иммунодефицитных состояний связаны с замещением недостающих компонентов (введение иммуноглобулинов, пе-

ресадка костного мозга и т.д.), назначением им-мунотропных препаратов (при минорных фор­мах) и генной терапией.

6.4. АУТОИММУННЫЕ РАССТРОЙСТВА

В норме в каждом организме присутствуют антитела, В- и Т-лимфоциты, направленные про­тив антигенов собственных тканей (аутоантиге-нов). Аутоантигены подразделяются на обычные(к ним относится самый широкий набор белков и других макромолекул, и в которых построен человеческий организм), «секвестрированные»(они присутствуют в тканях, обычно не доступ­ных для лимфоцитов, таких как мозг, передняя камера глаза, половые железы) и модифициро­ванные(т.е. образующиеся при повреждениях, мутациях, опухолевом перерождении). Следует также отметить, что некоторые антигены (на­пример, белки миокарда и почечных клубочков) являются перекрёстно реагирующимипо отно­шению к некоторым микробным антигенам (в частности, Р-гемолитического стрептококка). Исследование аутоантител, направленных про­тив аутоантигенов, позволило разделить их на три группы:

- естественные, или физиологические(их большинство, они не могут при взаимодействии с аутоантигенами повреждать собственные тка­ни);

- антитела-«свидетели»(они соответствуют иммунологической памяти в отношении аутоан­тигенов, которые когда-либо образовывались вследствие случайных повреждений тканей);

- агрессивные, или патогенные(они способ­ны в условиях эксперимента вызывать повреж­дение тканей, против которых направлены).

Само по себе наличие аутоантигенов, большин­ства аутоантител и аутореагирующих лимфоци­тов не является патологическим явлением. Од­нако при наличии ряда дополнительных усло­вий может запускаться и постоянно поддержи­ваться аутоиммунный процесс, который способ­ствует развитию иммунного воспаления с дест­рукцией вовлечённых тканей, формированием фиброза и новообразованием сосудов, что в ко­нечном счёте приводит к утрате функции соот­ветствующего органа. Важнейшими дополни­тельными условиями включения и поддержа­ния аутоиммунного процесса являются:

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

- хронические вирусные, прионовые и другие инфекции;

- проникновение возбудителей с перекрёстно реагирующими антигенами;

- наследственные или приобретённые молеку­лярные аномалии строения важнейших струк­турных и регуляторных молекул иммунной сис­темы (включая молекулы, вовлечённые в конт­роль апоптоза);

- индивидуальные особенности конституции и обмена веществ, предрасполагающие к вяло­текущему характеру воспаления;

- пожилой возраст.

Условно патогенез аутоиммунных расстройств можно разделить на два этапа - индуктивный и эффекторный.

Индуктивный этап тесно связан со срывом иммунологической толерантности. Толерант­ность к собственным антигенам организма яв­ляется естественным состоянием, при котором деструктивная активность иммунной системы на­правлена только на внешние антигены. Процес­сы старения организма с иммунологической точ­ки зрения обусловлены медленной отменой та­кой толерантности.

Имеется несколько механизмов, контролиру­ющих поддержание долгосрочной аутотолерант-ности:

1. Клональная делеция.

2. Клональная анергия.

3. Иммуносупрессия, опосредованная Т-клет-ками.

Клональная делеция является формой цент­ральной толерантности, которая формируется в ходе негативной селекции в тимусе и костном мозге и достигается апоптозом Т- и В-лимфоци-тов, имеющих высокоспецифические антигенраспознающие рецепторы к аутоантигенам. Кло­нальная анергия - также форма центральной толерантности, которая характерна главным об­разом для В-клеток, имеющих рецепторы (BCR) к растворённым аутоантигенам в низких кон­центрациях. При клональной анергии клетки не погибают, а становятся функционально неактив­ными.

Однако некоторые Т- и В-лимфоциты неред­ко избегают негативной селекции и при нали­чии дополнительных условий могут активиро­ваться. Этому могут способствовать проникнове­ние патогенов с перекрёстными антигенами или поликлональными активаторами, сильный сдвиг

Глава 6 / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛО

цитокинового профиля в сторону Txl, затяжной воспалительный процесс с наличием множества медиаторов, которые могут модифицировать ауто-антигены в очаге и др. Для сохранения толеран­тности периферические аутореактивные Т-лим-фоциты должны быть подвержены апоптозу или стать энергичными под супрессивным влияни­ем цитокинов профиля Тх2. Если не происходит включения механизмов периферической толе­рантности, т.е. иммуносупрессии, опосредуемой Т-клетками, начинается развитие аутоиммунных расстройств. В значительной степени аутоиммун­ная патология (как и опухолевая прогрессия) -это дефицитность апоптоза. Описана летальная наследственная болезнь с дефектом гена, коди­рующего Fas - одного из специализированных рецепторов для индукции апоптоза, которая про­является лимфопролиферативным синдромом с системными симптомами, типичными для ауто­иммунных заболеваний. Существенная роль в патогенезе многих форм аутоиммунной патоло­гии отводится медленным вирусным и прионо-вым инфекциям, которые, вероятно, могут мо­дифицировать процессы апоптоза и экспрессии важнейших регуляторных молекул.

Одним из центральных аспектов патогенеза является наличие каких-либо молекулярных аномалий. Например, при ревматоидном артри­те и ряде других патологий обнаружен дефект гликозилирования Fc-фрагмента собственных антител класса IgG, когда отмечается дефицит сиаловой кислоты и галактозы. Аномальные молекулы IgG образуют между собой конгломе­раты с сильными иммуногенными свойствами, которые индуцируют аутоиммунный ответ. На­личие молекулярных аномалий генов, ответ­ственных за синтез цитокинов профилей Тх2 и ТхЗ, приводит к тому, что начавшийся аутоим­мунный ответ не заканчивается восстановлени­ем аутотолерантности.

Аутоиммунные болезни нередко развиваются в так называемых иммунологически привилеги­рованных органах (мозг, передняя камера гла­за, мужские и женские половые железы). К та­ким заболеваниям относятся рассеянный скле­роз, симпатическая офтальмия, иммунологичес­кое бесплодие. Когда аутоантигены из этих ор­ганов оказываются в несвойственных местах (на­пример, при травме) и имеются какие-либо до­полнительные условия усиления их иммуноген-ности (дефицит цитокинов профилей Тх2 и ТхЗ,

И 161

11 Зато № 532

Специфические маркеры аутоиммунных болезней

Таблица 26

присутствие адъювантов и т.д.), включается ауто­иммунный процесс.

Эффекторный этап любого аутоиммунного процесса протекает по одному или чаще несколь­ким механизмам гиперчувствительности II, III или IV типов (по Gell и Coombs):

II тип: аутоиммунная гемолитическая анемия,
пернициозная анемия, тяжёлая миастения
(myasthenia gravis) и др.;

III тип: системная красная волчанка, систем­ные васкулиты и др.;

IV тип: ревматоидный артрит, рассеянный склероз и др.;

V тип: аутоиммунный тиреоидит и др. эндо-
кринопатии.

Клиническая симптоматика аутоиммунных болезней характеризуется хроническим прогре-диентным течением с деструктивными проявле­ниями в органах-мишенях. Существует пять патогенетических классов аутоиммунных бо­лезней:

- Класс А, Первичные аутоиммунные болез­ни с наследственной предрасположенностью. В зависимости от вовлечённости одного или не­скольких органов в этом классе выделяют орга-носпецифические болезни (например, аутоиммун­ный тиреоидит), промежуточные (например, аутоиммунная патология печени и желудочно-кишечного тракта) и органонеспецифические (коллагенозы). Главную роль в патогенезе дан­ных форм играют наследственные молекулярные аномалии.

- Класс В. Вторичные аутоиммунные болез­ни (например, алкогольный цирроз печени, хро­ническая лучевая болезнь). Большое значение в патогенезе этих заболеваний имеет длительное воздействие внешних неблагоприятных факто­ров, которое приводит к модификациям аутоан-тигенов и последующему включению аутоиммун­ного ответа на них.

- Класс С. Аутоиммунные болезни на основе генетических дефектов комплемента (например, некоторые формы наследственной гемолитичес­кой анемии). Эффекторный этап патогенеза дан­ной группы заболеваний чаще всего реализует­ся по типу П.

- Класс D. Аутоиммунные болезни, связан­ные с медленными вирусными и прионовыми ин­фекциями (например, вилюйский энцефалит, бо­лезнь Альцгеймера и др.). Эти болезни имеют самый сложный патогенез, который включает большинство механизмов, упоминавшихся выше. Следует отметить, однако, что некоторые вопро­сы патогенеза остаются неясными до настояще­го времени.

- Класс Е. Комбинированные формы.

Диагностика аутоиммунных заболеваний ос­нована на выявлении специфических аутоанти-тел и аутореактивных Т-лимфоцитов (табл. 26), гистологических и специальных исследованиях.

Лечение аутоимунных болезней связано с по­пытками восстановления аутотолерантности, назначением противовоспалительных антимеди-аторных препаратов, включая кортикостероиды, а также с генной терапией.

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА

Развитие медицины в XX в. привело к созда­но принципиально новой технологии лечения пересадке органов и тканей. Трансплантации костного мозга, печени, лёгких, сердца ли применяться, особенно в развитых странах мира, очень широко, что позволило продлить утзнь миллионам людей.

Г другой стороны, пересадка чужой ткани

плабиологическим явлением, не известным в

злюции человеческого организма. Ятрогенная

реплантация ни в коем случае не может быть

зеленак беременности - физиологическому про-

ху. когда семиаллогенный плод находится в

:оых условиях с наличием полупроницаемого

rILA-негативного» барьера (плаценты) и в зоне

|<ггвия мощных иммуносупрессорных факто-

юв (ТРФ-Р, ИЛ-4, ИЛ-10, хорионический гона-

лпропини др.).

Однако оказалось, что в целом механизмы

ттторжения трансплантата соответствуют глав-

туу направлениям иммунного ответа на чуже-

лные антигены. Разные клоны наивных Т-лим-

czHTOB реципиента распознают: 1) HLA транс-

лнтата; 2) антигенные пептиды транспланта-

- HLAтрансплантата; 3) антигенные пепти-

i. трансплантата + собственные HLA. В после-

м развиваются все варианты иммунного

■вета,что приводит к формированию цитоток-

гческих Т-лимфоцитов, Т-эффекторов иммун-

о воспаления, специфических иммуноглобу-

жнови соответствующих Т- и В-клеток памя-

Интересно, что существенную роль в иници-

ги иммунного ответа на антигены трансплан-

а имеют Т-лимфоциты, избежавшие положи-

лъной селекции в тимусе и не отличающие

■свои»HLA от «несвоих».

Существуют две формы отторжения транс-

антата в эксперименте (на примере кожного

гкута): первичная и вторичная. Острая пер-

нчная реакция развивается в течение 10-11

дней главным образом за счёт эффекторных Т-клеток и макрофагов. В первые 4-5 дней лос­кут выглядит как прижившийся, но к б-7-му дням появляются отёчность, геморрагии, лим-фоцитарно-моноцитарная инфильтрация, а к 10-11-му дням происходит отторжение. Острая вто­ричная реакция является ускоренной по време­ни и наступает в период 1-5 дней от момента пересадки, кожный лоскут при этом не успевает даже васкуляризироваться и выглядит как «бе­лый трансплантат». Хроническая реакция от­торжения развивается спустя месяцы и годы и опосредуется как иммунными механизмами (лимфоциты, антитела, комплемент, цитокины, адгезивные молекулы), так и неиммунными (на­рушения кровообращения в пересаженном орга­не). Существует также сверхострая реакция от­торжения (например, при АВО-несовместимос-ти), которая обусловлена наличием у реципиен­та гуморальной памяти в отношении антигенов донора; эта форма развивается в течение несколь­ких минут после трансплантации (или трансфу­зии крови) и может быть фатальной для паци­ента.

Проблема эффективности пересадок органов связана прежде всего с эффективной иммуно-супрессивной терапией, т.е. достижением таких подходов в этой области, которые бы имели ми­нимальные побочные эффекты.

Если пересаживаемая ткань содержит им-мунокомпетентные аллогенные клетки, то при наличии у реципиента иммунодефицита может включиться реакция «трансплантат против хо­зяина». Такое явление наблюдается при пере­садке костного мозга и при некоторых иммуно-дефицитах.

Американские учёные J.E. Murray и E.D. Thomas были удостоены Нобелевской премии (1990) за работы в области трансплантологии, которые стали важным подходом к лечению многих болезней человека.

Глава6 / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ