Лечение. В терапии дерматомиозита можно выделить два направления:

В терапии дерматомиозита можно выделить два направления:

1) влияние на основные иммунные механизмы заболевания (болезнь-модифицирующее направление);

2) воздействие на отдельные симптомы и клинические проявления болезни (симптом-модифицирующее направление).

В связи с тем, что в основе патогенеза дерматомиозита преобладает иммунопатологическая теория, в качестве базисной противовоспалительной терапии заболевания главную роль играют иммунодепрессанты. В качестве иммуносупрессивной терапии ведущая роль в лечении больных ДМ принадлежит глюкокортикостероидам. К числу базисных (наряду с ГКС) относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств: метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин, циклоспорин А, аминохинолиновые производные, внутривенный иммуноглобулин, инфликсимаб и др. Их объединяет способность в большей или меньшей степени и за счет разных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активность системы иммунитета.

Кортикостероидная терапия сохраняет свое ведущее место в лечении больных ДМ.

При остром и подостром течении дерматомиозита необходимо возможно раннее назначение глюкокортикостероидных гормонов, предпочтительно преднизолона, как правило, в больших дозах. Не назначают для лечения дерматомиозита триамсинолон, так как он вызывает мышечную слабость. Нецелесообразно назначение ГКС в стадии миофиброза и атрофии мышц.

При остром течении преднизолон назначают по 80-100 мг/сут, при подостром — 60 мг/сут. Эти дозы применяют 2-3 месяца до достижения отчетливых признаков терапевтического эффекта (улучшение общего состояния, уменьшение мышечной слабости, улучшение фонации, глотания, увеличение объема движения в суставах, появление пигментации на месте эритемы и т.д.) и положительной динамики лабораторных показателей и активности ферментов. Следует отметить, что активность КФК не позволяет судить об эффективности преднизолона в начале лечения, т.к. преднизолон снижает активность КФК, даже не влияя на патологический процесс.

Ответ на ГКС в адекватной дозе удается достигнуть у 75-90% больных. Анализ результатов лечения показывает, что у больных, получавших в начале болезни ГКС в высокой дозе (не менее 50 мг/сут), выживаемость достоверно выше, чем у больных, принимавших малые или средние дозы или вообще не леченных ГКС. Минимальная эффективная доза преднизолона составляет около 1 мг/кг массы тела как для взрослых, так и для детей. Причем, чем раньше начато лечение, тем более вероятно, что оно будет эффективным. В первые недели ГКС следует назначать в несколько приемов, а затем переводить больного на однократный прием всей дозы в утренние часы.

Отсутствие хотя бы минимальной динамики клинических и лабораторных показателей на фоне приема преднизолона (1 мг/кг) в течение 4 недель является основанием для увеличения дозы препарата. Увеличивать дозу ГКС следует постепенно (по 0.25 мг/кг), оценивая клиническую и лабораторную эффективность в течение 2-3 недель. максимальная доза преднизолона при длительном пероральном приеме составляет 2 мг/кг массы тела. В случае отсутствия эффекта в течение 4 недель следует еще раз обсудить правильность диагноза.

Существуют различные схемы терапии и снижения доз препарата, которые можно учитывать, но решающим всегда остается индивидуальный подход с оценкой исходного состояния больного, контроля эффективности лечения, толерантности выбранного препарата, осложнений и т.д. Дозу преднизолона уменьшают всегда постепенно с сохранением общего правила: чем меньше доза, тем больше интервал перед следующим ступенеобразным снижением ее. Так, при дозе 100 - 80 мг преднизолона в день возможно снижение ее по 1/2 таблетки каждые 3-5 дней, при 70-40 мг — по 1/2 таблетки в 5-10 дней или по 1/4 таблетки в 3 - 4 дня, при 30 мг — по 1/4 таблетки в 7 - 10 дней, при 20 мг – по 1 /4 таблетки в 3 недели, далее еще медленнее.

Наблюдения показали, что при остром и подостром ДМ эффективность терапии выше, если в течение всего первого года заболевания больной получает большие дозы преднизолона, которые снижают до 40 мг при остром и до 30 мг при подостром течении ДМ, а поддерживающие дозы (20—15—10—5 мг) «отрабатываются» уже во второй и последующие годы лечения. Такая дозировка сохраняется в течение ряда лет, подбирается индивидуально и должна увеличиваться при обострении, что делает необходимым тщательное диспансерное наблюдение за больными. При форсированном снижении дозы кортикостероидов обычно наступает обострение процесса, и тогда неизбежно повышение дозы до исходной, а иногда и более высокой.

Не ранее чем через год приема поддерживающей дозы при стойком отсутствии клинико-лабораторных показателей активности болезни целесообразно постепенно (по 1/4 таблетки за 30 дней) поддерживающую дозу уменьшать. Возможна полная отмена препарата в период глубокой клинической ремиссии и, наоборот, увеличение дозы при обострении болезни и стрессовых ситуациях. Не следует отменять ГКС весной, когда наблюдается астения, от которой трудно отличить слабость, обусловленную дерматомиозитом.

Существовавшие ранее попытки лечения ДМ отдельными курсами или сравнительно малыми дозами кортикостероидов не увенчались успехом: прогноз этих больных значительно хуже, чем при использовании высоких доз.

Лечение кортикостероидами паранеопластического дерматиомиозита (полимиозита) в дозе 40-80 мг/сут может улучшить состояние больных, но эффект кратковременный. Течение паранеопластических дерматомиозитов определяется прежде всего опухолью, и это следует учитывать при лечении таких больных. Радикальное лечение опухоли может привести к стойкой ремиссии опухолевого дерматомиозита.

Оказывая противовоспалительное и иммунодепрессивное действие в достаточно больших дозах, кортикостероиды способны подавить воспалительный и иммунный процесс в мышечной ткани, препятствуя развитию некроза и последующих фиброзно-атрофических и дистрофических изменений. Для восстановления (регенерации) мышечных волокон необходим длительный период (не менее 6 мес.), что следует учитывать при наблюдении за больными и общей оценке эффективности терапии.

Больные ДМ обычно хорошо переносят высокие дозы преднизолона, но в процессе длительной терапии могут возникнуть осложнения: синдром Иценко—Кушинга (ожирение, стрии и др.), остеопороз и стероидная спондилопатия, иногда с компрессионным переломом позвоночника, стероидный диабет, желудочно-кишечные кровотечения, инфекционные осложнения, миокардиодистрофии, стероидная миопатия и др. Нередко на фоне приема высоких доз кортикостероидов появляются сердцебиение, гастралгии, повышается АД, наблюдается повышенная возбудимость, нарушается психика, что требует симптоматической терапии, а иногда снижения дозы и комбинации с другими препаратами.

Избежать или снизить опасность осложнений позволяет альтернативный вариант лечения (обычно прием одноразовой дозы кортикостероидов через день утром), который можно рекомендовать при достижении определенного эффекта на классической терапии и при появлении начальных признаков кушингоида, что иногда трактуется как дополнительный аргумент в пользу эффективности лечения.

При приеме преднизолона необходимо соблюдать диету с ограничением поваренной соли и углеводов, с увеличением белков, витаминов, продуктов, богатых калием. Дополнительный прием кальция (0,5 г в день) и витамина D (50000 ЕД 1—2 раза в неделю), анаболических стероидов может замедлить развитие остеопороза. При наличии очагов инфекции и туберкулеза в анамнезе рекомендуют антибиотики, нистатин., противотуберкулезные средства и т д. Для профилактики ульцерогенного действия преднизолона сочетают его прием с гастропротекторами (блокаторы протоновой помпы и др.). Принимают препарат после еды, большую часть дозы после завтрака, меньшую – в обед (или во второй половине дня). Целесообразен периодический эндоскопический контроль за состоянием желудка и двенадцатиперстной кишки. В случае появления медикаментозных язв усиливают гастропротектиную терапию (антациды, де-нол, мизопростол и др.), что позволяет продолжить прием преднизолона. При повышении АД назначают антигипертензивные средства, при задержке жидкости – диуретики.

При высокой клинико-лабораторной активности процесса, наличии висцеральных проявлений, прогрессирующей миопатии используется пульс-терапия высокими дозами метилпреднизолона (по 1000 мг в сутки), вводимыми внутривенно капельно на 0,9% изотоническом растворе натрия хлорида (500 мл) или 5% растворе глюкозы медленно в течение трех дней подряд. Хорошие результаты пульс-терапии метилпреднизолоном зарегистрированы при ювенильном дерматомиозите.

При хронических формах ДМ рекомендуются значительно меньшие дозы преднизолона (20—40 мг/сут) с постепенным снижением их до поддерживающих (10—5 мг/сут) с длительным приемом поддерживающих доз препарата. Тактика отмены преднизолона и контроль за эффективностью лечения такие же, как и при подостром течении болезни.

В случае отсутствия клинического эффекта при лечении глюкокортикостероидами при остром течении дерматомиозита, а также при невозможности применять их используют иммунодепрессанты (цитостатические препараты). Их применяют самостоятельно или в сочетании с кортикостероидами. Большинство клиницистов считают, что цитостатические препараты без адекватной терапии ГКС не в состоянии контролировать течение ДМ/ПМ. При сочетанном применении с ГКС роль цитостатиков сводится к так называемому «стероидсберегающему» действию (возможность достигнуть клинический эффект в ответ на меньшую дозу ГКС). При ДМ/ПМ применяют метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин.

Показаниями для назначения цитостатиков являются:

- резистентные к максимально высоким дозам ГКС формы ДМ/ПМ;

- наличие сопутствующих заболеваний или побочных эффектов, ограничивающих возможность адекватной терапии ГКС;

- принадлежность больных ДМ/ПМ к определенным клинико-иммунологическим подтипам, особенностью которых является плохой ответ на ГКС.

Развитие стероидной резистентности, для преодоления которой приходится назначать цитостатические препараты, часто наблюдается у больных, которым не проводилась адекватная терапия ГКС в течение длительного времени (18 и более месяцев) от начала болезни.

Препаратом выбора, несомненно, является метотрексат, который обладает наименьшим спектром побочных эффектов и канцерогенностью среди цитостатических препаратов. Рекомендуется раннее назначение метотрексата. В целом эффективность метотрексата варьирует от 50% до 75% и не зависит от пути его введения (перорально, подкожно или внутривенно). Внутримышечное введение метотрексата не рекомендуется, так как при этом может индуцироваться повышение уровня КФК и тем самым будет затруднена оценка эффективности лечения. Доза метотрексата при пероральном приеме составляет от 7,5 мг/нед до 25—30 мг/нед. Лечение следует начинать с небольшой дозы, постепенно увеличивая ее (по 0,25 мг/нед) до оптимальной. У больных плохо переносящих пероральный прием, метотрексат можно вводить внутривенно. Внутривенное введение рекомендуется начинать с 0,2 мг/кг массы тела в неделю, увеличивая дозу по 0,2 мг/кг через каждые 7 дней. При повышении дозы метотрексата токсичность оценивают через 6 дней после приема препарата, а при достижении кумулятивной дозы 1500 мг показана биопсия печени. Как и при лечении ГКС, дозу метотрексата следует снижать постепенно под контролем клинических показателей и уровня КФК. Существует 2 схемы отмены метотрексата – по 1/4 от еженедельной дозы или путем увеличения интервалов между приемом препарата в начале до 2 недель, затем до 4 недель. Всегда надо помнить о возможном токсическом влиянии метотрексата на легкие.

На второе место по значимости в лечении дерматомиозита цитостатиками можно поставить азатиоприн, в то время как алкилирующие агенты (циклофосфан, хлорбутин) целесообразно назначать только при неэффективности терапии метотрексатом и азатиоприном.

Азатиоприн назначают в дозе 2—3 мг/кг массы тела. Лечебная доза составляет 100—150 мг/сут. Максимальный клинико-лабораторный эффект азатиоприна проявляется только через 6—9 мес. Поддерживающая доза препарата составляет 50 мг/сут; дозу снижают по 25 мг/нед. по той же схеме, что и метотрексат. На азатиоприн в обычной дозе (2-3 мг/кг/сут.) отвечают около трети больных. Имеются данные об определенных преимуществах метотрексата по сравнению с азатиоприном, которые заключаются в более быстром развитии стероидсберегающего эффекта. Это может иметь немаловажное значение у пациентов, длительно принимающих высокие дозы ГКС или при быстро прогрессирующем дерматомиозите.

Алкилирующее производное – циклофосфамид редко эффективен, но является средством выбора при интерстициальном легочном фиброзе. Назначают циклофосфамид по 1-3 мг/кг/сут в течение 2-6 мес. и более. При ДМ и ПМ его следует использовать у больных, резистентных к метотрексату и азатиоприну.

Имеются единичные сообщения об эффективности хлорбутина (4 мг/сут) у больных ДМ/ПМ, которые до этого последовательно получали высокие дозы ГКС, метотрексат, азатиоприн, пульс-терапию метилпреднизолоном без выраженного клинического эффекта.

Новое направление в терапии ДМ/ПМ связано с использованием циклоспорина-А.

Имеются сведения об успешном применении циклоспорина при ювенильном ДМ и при ДМ/ПМ взрослых (особенно при прогрессирующем интерстициальном легочном фиброзе). При его применении зарегистрирован хороший клинический эффект при отсутствии осложнений. Циклоспорин-А специфически подавляет активность СД4+- клеток. Механизмы действия циклоспорина-А при дерматомиозите могут быть сходными с таковыми при подавлении реакций трансплантационного иммунитета. Циклоспорин-А обладает способностью подавлять миоцитолиз цитотоксическими лимфоцитами за счёт ингибиции высвобождения цитотоксических субстанций: перфорина и сериновой эстеразы. Считается, что эффект циклоспорина-А реализуется на уровне ингибиции транскрипции генов, кодирующих синтез этих цитотоксических факторов. Применяют циклоспорин-А при неэффективности ГКС и обычных иммунодепрессантов. Начальная доза – 5мг/кг массы тела с последующим переводом на поддерживающую дозу – 2-2,5 мг/кг. На фоне лечения устойчивый клинико-лабораторный эффект достигается в среднем через 3 мес., что позволяет полностью отменить ГКС, либо снизить дозу ГКС на 50% и более.

Совсем недавно появилось сообщение об использовании для лечения дерматомиозита препарата FК-506 – макролидного антибиотика, обладающего сходной с циклоспорином иммунологической активностью. FК-506 был применен у больных, резистентных к ГКС и комбинированной цитотоксической терапии. Во всех случаях в течение года наблюдения был достигнут хороший эффект (восстановление мышечной силы, нормализация уровня КФК и возможность существенного снижения дозы ГКС).

Согласно рекомендации А. Steinberg (1991), при неэффективности метотрексата и азатиоприна в отдельности можно попытаться провести комбинированное лечение двумя препаратами. Имеются единичные сообщения об эффективности сочетанной терапии метотрексатом (7,5—15 мг/нед) и циклофосфамидом (25—50 мг/сут), метотрексатом (10 мг/нед) и хлорбутином (4—6 мг/сут) в течение 6 мес., приведшей к восстановлению мышечной силы и нормализации уровня КФК.

Аминохинолиновые препараты (делагил, плаквенил) не имеют существенного значения в лечении мышечного синдрома и других системных проявлений ДМ/ПМ. Однако имеются данные об их эффективности относительно поражения кожи при дерматомиозите. При остром и подостром течении целесообразно начинать принимать их с момента снижение дозы кортикостероидов и продолжать в течение нескольких лет по 1-2 таблетки в день. При этом целесообразен периодический осмотр окулистом (прозрачность глазных сред), динамическое исследование крови (опасность лейкопении). При хроническом дерматомиозите их назначают с момента установления диагноза (гидроксихлорохин внутрь 200 мг/сут).

Внутривенное введение высоких доз иммуноглобулина рассматривают как один из наиболее перспективных методов лечения широкого спектра аутоиммунных заболеваний, в том числе ДМ/ПМ. Эффективность внутривенного иммуноглобулина при ДМ/ПМ у больных, не отвечающих на лечение ГКС, цитостатиками и плзмоферезом, достаточно высока. У большинства больных дерматомиозитом на фоне введения иммуноглобулина наблюдалось существенное клиническое улучшение.

Применяется 2 схемы введения иммуноглобулина: по 1 г/кг массы тела в течение 2 дней и по 0,5 г/кг в течение 4 дней ежемесячно. Общая продолжительность лечения составляет 3—4 мес. Клиническое улучшение развивается, как правило, между 15-м и 30-м днем после введения иммуноглобулина, что совпадает со снижением уровня КФК на 50% и более и даже полной его нормализацией. После 2—3 курсов отмечается значительное улучшение, которое позволяет начать снижение дозы ГКС 0,4 г/кг/сут в течение 5 суток.

Имеется несколько сообщений об эффективности внутривенного иммуноглобулина при ювенильном дерматомиозите. Его следует использовать у лиц, которым противопоказано лечение ГКС в высоких дозах (например, у больных пожилого возраста). По мнению некоторых авторов внутривенное введение иммуноглобулина особенно эффективно у больных миозитом, достоверно связанным с вирусной инфекцией или индуцированным лекарственными препаратами. На фоне лечения иногда развиваются диспепсии и головная боль. К сожалению, лечение внутривенным иммуноглобулином не лишено недостатков, к которым в первую очередь следует отнести достаточно кратковременный эффект, длящийся около 3 мес., что требует повторного введения препарата. Однако имеются данные о целесообразности применения внутривенного иммуноглобулина в низких дозах (1 г/кг 2 раза в месяц в течение 4—6 мес.) у пациентов с ПМ, резистентным к стандартной терапии глюкокортикоидами и цитостатическими препаратами. При этом у половины пациентов клиническое улучшение сохраняется в течение 3 и более лет после завершения лечения. Лечение иммуноглобулином неэффективно при дерматомиозите, связанном со злокачественными новообразованиями.

В последние годы для лечения идиопатических воспалительных миопатий, в том числе и полимиозита/дерматомиозита, все чаще применяются ингибиторы фактора некроза опухоли-α (инфликсимаб), препараты блокирующие пролифирацию В-клеток – ритуксимаб (представляет собой рекомбинантные химерные (мышь-человек) моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов – CD20).

При кальцинозе в мышцах и подкожной клетчатке рекомендуют внутривенное капельное введение двунатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) по 250 мг в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы 1 раз в день курсами по 5 дней с 5-дневными перерывами. Лекарственный препарат вводят внутривенно капельно очень медленно (в течение 3-4 часов) во избежания гипокальциемии и тетании. Назначают 15 вливаний на курс. При хорошей переносимости проводят до 20-30 введений, а затем переходят на пероральный приём препарата. Курсы повторяют 3 раза в год. В процессе лечения контролируют содержание кальция в крови, так как возможно его быстрое снижение и развитие тетании.

Имеются отдельные сообщения о благоприятном эффекте колхицинау больных ДМ с кальцинозом (по 0,65 мг 2-3 раза в день).

У некоторых больных при неэффективности ГК и иммунодепрессантов с успехом применяют облучение всего тела. Однако контролируемых исследований за этими больными не проводилось. Общее рентгеновское облучение было применено у единичных больных ДМ/ПМ с тяжелым миозитом, не поддающимся терапии высокими дозами ГКС и цитостатиками. Во всех случаях отмечено временное улучшение или даже ремиссия, развитие которых коррелировало с лимфопенией. После окончания процедур эффект сохранялся в течение 3—6 мес., после чего развивалось обострение. В качестве побочных эффектов следует отметить возможность развития тяжелых инфекционных осложнений.

Сведения об эффективности экстракорпоральных процедур (плазмафереза и лимфацитофереза) у больных ДМ/ПМ противоречивы. Экстракорпоральное лечение, вероятно, показано больным тяжелым дерматомиозитом, резистентным к другим методам терапии. Лечение обязательно необходимо сочетать с применением ГКС и цитостатических препаратов. Существуют группы больных, у которых имеются особые показания для проведения экстракорпоральных процедур. К ним можно отнести больных, у которых наряду с тяжелой мышечной патологией имеются выраженные системные проявления, в первую очередь васкулит, а также больных с разнообразными перекрестными синдромами. В последнем случае показанием для экстракорпоральных процедур является не столько поражение мышц, сколько системная патология. Однако, по данным некоторых зарубежных авторов, результаты лечения плазмаферезом оказались такими же, как в группе больных, у которых просто имитировали плазмаферез.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) относятся к симптом-модифицирующей группе препаратов. Они назначаются при доминирующем болевом и суставном синдромах, а также при хроническом течении дерматомиозита с малой степенью активности при наличии болевого синдрома.

Назначение препаратов, улучшающих метаболизм в пораженных мышцах, имеет лишь вспомогательное значение в комплексной терапии дерматомиозита. С этой целью назначают анаболические стероиды (особенно при длительном использовании кортикостероидов): ретаболил по 1мл 5% раствора 1 раз в 2 недели внутримышечно – на курс – 3-4 инъекции; рибоксин (таб. 0,2) по 2 таб. 3 раза в день в течение 2 месяцев; милдронат (таб. 0,25) по 1 таб. 3-4 раза в день курсами по 10-20 дней или внутривенно по 5 мл 10% раствора 1 раз в день в течение 10 дней. В восстановительный период можно назначать курсы прозерина, витамина Е.

При кальцинозе мышц и подкожной клетчатки иногда рекомендуется удаление отдельных кальцинатов.