Биологические эффекты фактора некроза опухоли-а

■ Экспрессирует клеточные и сосудистые молекулы адгезии эндотелиальными клетками и лейкоцитами.

■ Активирует фактор транскрипции NF-kB.

■ Индуцирует провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ГМ-КСФ, интерферон-у).

■ Усиливает адгезию и миграцию лейкоцитов за счет увеличения проницаемости эндотелия.

■ Активирует нейтрофилы и эозинофилы.

■ Стимулирует синтез простагландинов и лейкотриенов.

■ Активирует пролиферацию фибробластов и синовиоцитов.

■ Стимулирует синтез металлопротеиназ.

■ Снижает содержание предшественников остеокластов.

■ Тормозит синтез тканевых ингибиторов металлопротеиназ.

■ Индуцирует синтез свободных кислородных радикалов.

■ Индуцирует образование в печени белков острой фазы (С-реактивный белок, серомукоид, 1-антитрипсин).

■ Стимулирует симптомы эндотоксемии (лихорадки, похудания, лейкоцитоза).

■ Индуцирует экспрессию HLAII класса на нейтрофилах.

■ Тормозит апоптоз воспалительных клеток.

ФНО-а-зависимое воспаление лежит в основе деструкции суставов при РА. Известно, что не всегда рентгенологическое прогрессирование коррелирует с воспалительной активностью РА. Ингибиторы ФНО-2 замедляют темпы рентгенологического прогрессирования заболевания, в том числе и у тех больных, у которых не удается существенно снизить воспалительную активность. Они вызывает трансформацию тяжелого деструктивного РА в более легкий недеструктивный. С нарастанием длительности РА растет выраженность рентгенологических изменений и функциональная недостаточность опорно-двигательного аппарата больных, в то время как воспалительная активность снижается. Ингибиторы этого цитокина оказывают и более выраженный симптом-модифицирующий эффект по сравнению с другими препаратами аналогичного действия, включая пульс-терапию метилпреднизолоном.

В международных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях показана высокая эффективность Инфликсимаба (Инф) как при раннем, так и при продвинутом РА у больных с недостаточным ответом на МТ, Леф и другие БПВП. Он оказывает быстрый и значимый эффект на такие показатели, как суставная боль, утренняя скованность, число болезненных и воспаленных суставов, выраженность экссудативных явлений в пораженных суставах, реактанты острой фазы, качество жизни. Наиболее важным свойством ингибиторов ФНО является способность замедлять или приостанавливать прогрессирование суставной деструкции, независимо от клинического эффекта.

Этот ингибитор ФНО благодаря сочетанию внутривенного способа введения, индукционного режима дозирования и связывания всех форм ФНО способен обеспечить быстрый и продолжительный контроль над воспалением, необходимый для достижения ремиссии. Солидный опыт по применению Инф при РА позволяет сделать следующие выводы о его эффективности и переносимости:

■ комбинированная терапия (МТ + Инф) является «золотым стандартом» лечения РА;

■ используется в сочетании с МТ, а при его непереносимости — с Леф. Возможна комбинация Инф с другими БПВП;

■ эффективен у пациентов с недостаточным ответом на МТ при раннем и позднем РА;

■ эффект развивается быстрее, чем на фоне лечения другими ГИБП;

■ существенно улучшает клинико-лабораторные показатели в первые 12 недель терапии;

■ более эффективен, чем пульс-терапия метилпреднизолоном;

■ вызывает трансформацию тяжелого деструктивного РА в более легкий недеструктивный;

■ замедляет или подавляет прогрессирование деструкции суставов;

■ на фоне терапии этим препаратом не всегда клиническая эффективность коррелирует с темпами рентгенологического прогрессирования;

■ лечение, начатое до развития деструктивных изменений, улучшает прогноз;

■ основными кандидатами на раннее и интенсивное лечение являются больные быстро прогрессирующим РА;

■ при непереносимости БПВП Инф можно вводить в режиме монотерапии;

■ нежелательные явления, требующие прерывания лечения, возникают реже, чем при применении БПВП.

Инф при РА назначается по общепринятой схеме. 2-я инфузия препарата вводится через 2 недели после первой, а 3-я через 4 недели после 2-й. Затем препарат вводят 1 раз в 8 недель. При недостаточной эффективности Инф его целесообразно вводить каждые 6 недель. Доза Инф при РА составляет 3 мг/кг массы тела. Клиническое улучшение, как правило, наблюдается уже после первой инфузии, однако эффект не столь выражен, как, например, при анкилозирующем спондилите. При неэффективности Инф на протяжении 3-х месяцев дальнейшее лечение этим препаратом нецелесообразно. В таких случаях следует перейти на другой ингибитор ФНО-а или, что лучше, на терапию ритуксимабом. Нередко хороший эффект лечения регистрируется у больных с резистентностью к ГК или МТ.

Конкретными показаниями к терапии РА Инф являются достоверный диагноз заболевания, высокая активность (индекс DAS > 5,1), не купирующаяся ГК и БП­ВП, быстро прогрессирующее течение, отсутствие эффекта или плохая переносимость 2-х стандартных БПВП, одним из которых должен быть МТ. Показания могут быть расширены включением ранней стадии РА с максимальной активностью на протяжении одного и более месяцев, тем более что при ней Инф более эффективен, чем БПВП.

Причины неэффективности антицитокиновой терапии ревматоидного артрита (в том числе ингибиторов ФНО-а)

■ Клиническая и генетическая гетерогенность РА.

■ Формирование нейтрализующих антител к препарату.

■ Многофакторность иммунного ответа.

■ Полиморфизм генов ФНО, рФНО и др.

■ Существование альтернативных механизмов воспаления.

■ Неясность причин иммунологической резистентности.

■ Замена одного ингибитора ФНО на другой позволяет преодолеть резистентность к лечению или назначение других антицитокиновых препаратов.

При лечении Инф нередко наблюдаются серьезные нежелательные явления, из них основными являются инфекции, злокачественные опухоли, инфузионные реакции, возникающие во время введения препарата или вскоре после его введения, острые аллер­гические реакции, в том числе анафилактические, а также демиелинизирующие заболевания, застойная сердечная недостаточность, гематологические нарушения, поражение печени, аутоиммунные сдвиги. Перед назначением ингибиторов ФНО-а рекомендуется тщательное обследование больного с исследованием функционального состояния печени, наличия вирусов гепатита, клинического анализа крови, включая тромбоциты, а также рентгенологического исследования грудной клетки.

Обсуждаются следующие возможные механизмы, объясняющие нежелательные явления ингибиторов ФНО (Furst D.E. et al., 2006): высокая авидность связывания мембранного и растворимого ФНО-а, подавление продукции уИНФ за счет непрямого меха­низма, внутривенный путь введения, способствующий быстрому созданию пика концентрации, замедленный клиренс, поддерживающий длительный период высокого уровня препарата в организме, индукция лизиза клеток за счет антитело- и клеточно-опосредованного механизма, индукция апоптоза, блокада тромбоцитолитической активности ФНО-а, сенсибилизация организма, в том числе экспрессия IgE.

Инфузионные реакции связаны с иммуногенностью ингибиторов ФНО-а и по­вышенным образованием антител, особенно при введении химерных препаратов. В среднем инфузионные реакции наблюдаются у 4% пациентов. Эти побочные реакции существенно реже встречаются на комбинированной терапии ингибиторами ФНО-а с МТ, чем при монотерапии, и чаще отмечаются при лечении Инф, чем адалимумабом. Они проявляются изменением артериального давления, тахикардией, повышением температуры, ознобом, головной болью, тошнотой, покраснением лица, кожными сыпями, одышкой, бронхоспазмом, болями в животе, развернутой картиной анафилаксии. При развитии инфузионных реакций необходимо снизить скорость инфузии или провести премедикацию низкими дозами парентеральных ГК и введением антигистаминных препаратов. При резком падении АД или отеке Квинке внутривенно рекомендуется ввести 100-150 мг метилпреднизолона. Однако серьезные инфузионные реакции встречаются крайне редко и не превышают 0,2%. Одним из предикторов таких реакций является обнаружение антинуклеарного фактора. У лице инфузионными реакциями легкой степени последующее введение Инф следует проводить после премедикации антигистаминными препаратами.

Инфекционные осложнения при применении ингибиторов ФНО-а встречаются у 19-36% больных, причем сопутствующая иммуносупрессивная терапия повышает риск их развития. Возможны вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, развитие сепсиса, эндокардита, гнойного артрита, бронхита, обострение хронического пиелонефрита, пневмоцистная пневмония или поражение легких, вызванное атипичной микобактерией, а также гистаплазмоз, листериоз, кандидоз, аспергиллез. Особое внимание заслуживает туберкулез. В одном из ранних наблюдений туберкулез был диагностирован у 84 пациентов из 170000 пациентов, которые лечились Инф. Риск развития туберкулеза при лечении Инф РА возрастает в 4,3-8,5 раз по сравнению с пациентами, не получавшими такую терапию (WolfeF. et al., 2003). Перед началом антицитокиновой терапии следует исключить вялотекущий туберкулез, так как ФНО играет важную роль в образовании и поддержании гомеостаза туберкулезной гранулемы. Если однократная реакция Манту положительная, то ее следует повторить через 3 недели, а если инфильтрат в этой пробе превышает 5 мм, то лечение блокаторами ФНО-а возможно только после курса терапии изониазидом и при последующей отрицательной реакции Манту. Выявление туберкулезной интоксикации проводится также более чувс­твительным, чем реакция Манту, диаксин-тестом.

На фоне терапии Инф наблюдается нарастание симптоматики застойной сердечной недостаточности, поэтому его не следует назначать больным с выраженной недостаточностью кровообращения. При выраженном нарастании одышки и других явных симптомов ухудшения гемодинамики следует прервать лечение, а при начальных ее проявлениях можно продолжать терапию Инф, но при проведении тщательного кардиологического мониторинга. В редких случаях развиваются острый коронарный синдром, интерстициальный грануломатозный дерматит, венозные тромбозы. Не следует забывать и об увеличении риска злокачествен­ных новообразований, чаще всего лимфопролиферативных. Гематологические изменения проявляются нейтропенией и лимфоцитозом. Зарегистрированы единичные случаи апластической анемии, тромбоцитопении или панцитопении.

У 16% пациентов выявляются антитела к ДНК и антинуклеарный фактор. Крайне редко возникает волчаночноподобный синдром без поражения центральной нервной системы и почек, который быстро купируется при отмене терапии ингибиторами ФНО-а. Однако у больных РА с умеренными и высокими значениями антител к ДНК системная красная волчанка не развивается на протяжении многих лет даже при продолжающемся лечении биологическими агентами. Относительно часто наблюдается гепатотоксичность, проявляющаяся прежде всего повышением аминотрансфераз. При возрастании АЛТ или ACT в 3 раза по сравнению с нормальным показателем, дальнейшая терапия биологическими препаратами не показана. Возможна и активация вирусных гепатитов. Хотя при применении ингибиторов ФНО-а наблюдается широкий спектр НЯ, общая их частота близка к таковой при лечении БПВП, а по некоторым сведениям они возникают реже, чем при применении синтетических базисных препаратов.

Другой ингибитор ФНО-а — Адалимумаб (Хумира) — представляет собой человеческое иммуноглобулиновое IgG моноклональное антитело. Адалимумаб (Ада) специфичен к ФНО-а и предотвращает его взаимодействие с рецепторами р55 и р75. Этот препарат обладает меньшей иммуногенностью по сравнению с химерными моноклональными антителами. Он назначается в комбинации сМТ или в режиме монотерапии. Период его полувыведения составляет 14 дней. Ада вводится по 40 мг один раз в 2 недели подкожно при помощи заранее заполненного шприца удобной формы. Инъекции могут выполняться медицинским персоналом или пациентом самостоятельно в домашних условиях. Ада показал высокую эффективность как при раннем, так и при длительно текущем РА.

Ада эффективно контролируют воспалительную активность, способствуют снижению темпов рентгенологического прогрессирования заболевания и существенно улучшает качество жизни.

Ада существенно не отличаются от таковых при лечении другими ингибиторами ФНО-а. Их анализ у 19041 пациента, которым назначался Ада не только при РА, но и при других иммунных воспалительных заболеваниях показал, что они могут развиваться в различные сроки после первого введения препарата и могут быть отсроченными до 70 дней после последнего введения. Наиболее часто нежелательные явления регистрировались у пациентов с РАи существенно реже у пациентов с другими ревматическими заболеваниями (например, анкилозирующим спондилитом, псориатическим артритом, болезнью Крона или ювенильным идиопатическим артритом). У пациентов с РА нежелательные явления на 100 пациенто-лет было следующим: инфекции 4,65, включая туберкулез 0,29, оппортунистические инфекции 0,09, гистоплазмоз 0,03, злокачественные опухо­ли 0,76, лимфома 0,12. Крайне редко встречались демиелинизирующие заболевания, волчаночноподобный синдром, застойная сердечная недостаточность.

Многочисленные исследования по клинической эффективности ингибиторов ФНО-а при РА позволяют сформулировать следующие выводы (Насонов Е.Л., 2009):

■ ингибиция только одного провоспалительного цитокина (ФНО) эффективно подавляет воспаление при РА;

■ лечение эффективно у большинства больных, а у некоторых развивается ремиссия;

■ ингибиторы ФНО существенно улучшают качество жизни, сохраняют функциональный статус и замедляют деструкцию суставов;

■ для достижения эффекта необходима длительная терапия;

■ существует «окно возможности» в отношении достижения ремиссии при раннем РА;

■ длительная терапия относительно безопасна.

■ Блокаторы ФНО не должны применяться у пациентов с активными тяжелыми инфекциями.

■ Перед началом терапии обязательно проведение туберкулезного скрининга, включающего реакцию Манту и рентгенографию органов грудной клетки, для исключения реактивации вялотекущего туберкулеза.

■ У пациентов, получающих блокаторы ФНО, нельзя использовать живые вакцины из-за возможности развития инфекционного заболевания.

■ При решении вопроса о назначении блокатора ФНО необходимо учитывать онкологический анамнез пациента. При РА нет повышения частоты возникновения лимфом, но есть данные об увеличении числа меланом и рака кожи у пациентов, получавших блокаторы ФНО.

■ Нельзя применять блокаторы ФНО у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями (рассеянный склероз, острый рассеянный энцефаломиелит, диффузный склероз, постинфекционные и поствакцинальные энцефалиты).

■ Блокаторы ФНО с осторожностью следует применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, особенно у пациентов с III—IV классом (по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердечно-сосудистых заболеваний).

■ Нередко при лечении ингибиторами ФНО наблюдается повышение АЛТ и ACT. Так как отмечались случаи реактивации гепатита В, перед началом терапии пациентам должен быть проведен скрининг на вирусы гепатитов. При наличии гепатита В блокаторы ФНО следует применять с осторожностью под контролем аминотрансфераз. Предполагают, что ФНО вовлекается в процесс деструкции гепатоцитов при гепатите С.

И все же далеко не всегда удается достигнуть существенного улучшения на терапии ингибиторами ФНО. В целом их назначение приводит к превосходным клиническим результатам у четверти пациентов, к хорошему клиническому эффекту — у каждого второго и такая терапия оказывается неэффективной у каждого четвертого пациента.

При РА гиперпродукция ФНО-а является не единственным механизмом воспаления и тканевой деструкции. Важным компонентом регуляции клеточного и гуморального ответа являются В-клетки, а РА рассматривается как классическое В-клеточное аутоиммунное заболевание. В-лимфоциты принимают активное участие в развитии аутоиммунного процесса: презентировании антигенов Т-лимфоцитам, синтезе цитокинов, формировании иммунных комплексов. Они участвуют в синтезе широкого спектра аутоантител, включая РФ и АЦЦП, принадлежит большое значение в повреждении суставов. В-клетки также ывают активацию СБ4+Т-клеток и индуцируют синтез провоспалительных окинов, имеющих фундаментальное значение в развитии РА. Они выполняют эффекторную роль в развитии суставной деструкции,

В-клеточная терапия РА представлена прежде всего ритуксимабом (Мабтерой). вносится к генно-инженерным биологическим агентам и представляет собой химерные моноклональные антитела. Его мишенью является мембранный СД20-антиген (трансмембранный поверхностный антиген В-клеток), который экспрессируется только на мембране ранних и зрелых В-лимфоцитов, но не стволовых, ранних пре-В, дендритных и плазматических клеток. Именно поэтому их истощение не отменяет регенерацию пула В-лимфоцитов и не влияет на синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками. Этот антиген принимает активное участие в регулировке роста и дифференцировке В-лимфоцитов. Ритуксимаб способствует истощению различных популяций В-клеток, играющих их большую роль в инициации и течении РА, хотя динамика уровня В-лимфоцитов не позволяет предсказать эффективность терапии. Стандартный курс терапии ритуксимабом (1000 мг внутривенно с 2-недельным перерывом) в комбинации с МТ ассоциируется с быстрым развитием клинического улучшения в течение первых 3-х недель после такой терапии) и достигает своего максимального уровня; к четвертому месяцу, причем достигнутый эффект обычно сохраняется в течение 24-48 недель. Он обладает высокой эффективностью при тяжелом РА, торпидном к действию БПВП, и является единственным препаратом, для которого доказан антидеструктивный эффект у пациентов с неэффективностью предшествующей терапии ингибиторами ФНО-а (Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., 10). Ритуксимаб способствует снижению темпов прогрессирования деструкции суставов у пациентов РА независимо от уровня клинического ответа на этот препарат.

Ранним показанием для его назначения считалась обязательная торпидность хотябы к одному ингибитору ФНО-а. Однако ритуксимаб может назначаться в качестве первого ГИБП у больных с низкой эффективностью БПВП или с ее отсутствием. Этот препарат обеспечивает быстрый и длительный контроль активности РА у пациентов, резистентных к ингибиторам ФНО. Показаниями для его терапии являются неадекватный ответ или непереносимость ингибиторов ФНО активный РА (умеренная или высокая активность).

Противопоказания для назначения ингибиторов ФНО (лимфома, демиелинизирующие заболевания ЦНС, застойная сердечная недостаточность и др.), а также ревматоидный генерализованный васкулит и неадекватный ответ на БПВП, прежде всего МТ. Он эффективен при серопозитивном, так и при серонегативном РА, но в большей степени при серопозитивном.

Лучший ответ на терапию ритуксимабом отмечается у тех пациентов, у которых была проведена предшествующая терапия только одним ингибитором ФНО-а, в сравнении с пациентами, которым была проведена терапия несколькими такими ингибиторами. Эффективность его применения даже у пациентов предшествующей терапией несколькими ингибиторами ФНО-а значительно выше по сравнению с плацебо и в то же время его назначение пациентам с неэффективностью предшествующей терапии ингибитором ФНО-а более эффективно, чем применение второго анти-ФНО препарата. Доказано, что ритуксимаб ингибирует прогрессирование деструкции суставов у лиц с неадекватным ответом на терапию ингибиторами ФНО-а.

Тактика терапии ритуксимабом следующая. Обычно проводят 2 внутривенных инфузии по 1000 мг с интервалом в 2 недели. Для снижения частоты и выраженности инфузионных реакций перед каждой инфузией вводят 100 мг метилпреднизолона. Для повышения эффективности ритуксимаба обычно проводят комбинированную терапию с МТ. При необходимости повторный курс ритуксимаба назначают через 24 недели. Повторные курсы ритуксимаба превосходят по своей эффективности первый курс терапии независимо от характера предшествующей терапии, способствуют длительному торможению прогрессирования деструкции суставов независимо от клинического эффекта, а у трети пациентов позволяют индуцировать клиническую ремиссию (Насонов Е.Л., 2010). Их проведение следует рекомендовать пациентам с агрессивным течением РА, при этом не про­исходит нарастание частоты и тяжести побочных эффектов. Имеются данные, что неэффективность первого курса ритуксимаба не всегда ассоциируется с резистентностью ко второму курсу. Эффективность монотерапии ритуксимабом почти не уступает эффективности комбинированной терапии ритуксимаба с МТ, что позволяет использовать его как единственный базисный препарат. Доказано, что терапия ритуксимабом раннего РА столь же эффективна, как и терапия ингибиторами ФНО-а.

Побочные эффекты на фоне терапии ритуксимабом наблюдаются редко. Основными нежелательными явлениями являются инфузионные реакции, которые после первой инфузии отмечаются у 30-35% пациентов. После второй инфузии эти реакции встречаются реже, а после повторных курсов терапии еще реже, при этом тяжелые инфузионные реакции не характерны. На фоне терапии наблюдается умеренное увеличение риска инфекционных осложнений, хотя развитие оппортунистических инфекций (включая туберкулез) не описано. При анализе безопасности ритуксимаба более чем у 1000 больных РА (1669 пациентов-год) тяжелые инфекции наблюдались у 7% пациентов, по сравнению с 3% получавших плацебо. Не было увеличения риска обострения вирусных гепатитов и развития СПИД, как и увеличения риска злокачественных новообразований.

Еще одной мишенью генно-инженерной терапии является ИЛ-6. ИЛ-6 - муль-тифункциональный цитокин с широким спектром биологической активности, продуцируемый различными типами лимфоидных и нелимфоидных клеток. Он играет значимую роль при иммуновоспалительных заболеваниях, включая РА. Этот цитокин имеет ключевое значение в развитии деструкции суставов и системного воспаления, индуцирует продукцию белков острой фазы воспаления, является независимым предиктором кардиоваскулярного риска и причиной развитии анемии хронического воспаления. Локальные эффекты ИЛ-6 включают индукцию экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста, который участвует в образовании паннуса, а также активацию остеокластогенеза. Он под­держивает хроническое воспаление в пораженном суставе путем привлечения лейкоцитов. Этот цитокин стимулирует синтез острофазовых протеинов в печени и индуцирует пролиферацию гепатоцитов, принимает участие в стимуляции синтеза жирных кислот и липолиза жировой ткани.

Тоцилизумаб (Актемра) является ГИБП, который представляет гуманизированные моноклональные антитела, направленные к мембранным и растворимым рецепторам ИЛ-6. Он блокирует взаимодействие этих рецепторов с ИЛ-6 и тем самым прерывает сигнальные пути ИЛ-6-зависимой клеточной активации. Тоцилизумаб (ТЦЗ) рассматривается как препарат первой линии биологической терапии РА. Его назначают по 8 мг/ кг в сочетании с МТ. Такая терапия приводит к значительному улучшению, при этом ACR50 достигают 44% больных и ACR70-22%. Ремиссия РА к 24 нед терапии определяется у 27,5% больных (Smolen J. et al., 2008). В исследовании CHARISMA ремиссия была достигнута у 34% больных на комбинированной терапии ТЦЗ и МТ. Этот препарат эффективен и у больных, резистентных к лечению ингибиторами ФНО-а.

ТЦЗ стал первым среди ГИБП, который в режиме монотерапии имеет преимущество перед МТ по уменьшению выраженности объективной и субъективной симптоматики РА, положительному влиянию на маркеры воспаления и уровень гемоглобина. Он приводит к стойкому улучшению уже спустя 2-4 недели после первой инфузии препарата. ТЦЗ нормализует уровень СРВ, тормозит развитие анемии у пациентов с низким исходным уровнем гемоглобина, а также значительно улучшает качество жизни при оценке по шкалам HAQ и SF-36. Он задерживает рентгенологическое прогрессирование РА, влияя на костную и хрящевую деструкцию, снижает почти в 3 раза общий показатель индекса Шарпа, включая снижение счета эрозий и индекса сужения суставной щели.

В целом терапия ТЦЗ в виде монотерапии или в комбинации с МТ или другими БПВП хорошо переносится. Возможны инфекционные осложнения и инфузионные реакции. Повышение содержания аминотрансфераз встречается реже, чем при лечении МТ, и обычно не приводит к развернутой симптоматике гепатита или печеночной недостаточности. Серьезные осложнения встречаются с одинаковой частотой при лечении ТЦЗ или МТ и составляют примерно 6%. Частота инфекций выше при лечении по схеме ТЦЗ + МТ по сравнению с группой плацебо + МТ, в то же время случаи туберкулеза не зафиксированы. Нередко наблюдается изменения липидного статуса (повышение общего холестерина, липопротеидов низкой плотности), однако это не приводит к повышению час­тоты кардиоваскулярных осложнений. Редко встречается снижение уровня нейтрофилов.

Спектр ГИБП быстро увеличивается. Еще одним препаратом из этой группы фармакологических агентов является Абатацепт (Оренсия). Абатацепт (CTLA-4Ig) -рекомбинантный человеческий гибридный белок, состоящий из CTLA4 и модифицированного Fc-фрагмента IgGl. Он обладает уникальным механизмом действия и является селективным модулятором ко-стимуляции Т-лимфоцитов по пути THCD8O/86:CD28(Weisman M.H. etal., 2006). Абатацепт модулирует активацию Т-клеток, ингибируя их пролиферацию, что, в свою очередь, позволяет тормозить секрецию воспалительных цитокинов и формирование аутоантител (например, РФ), при этом количество Т-клеток и других лейкоцитов не снижается. Абатацепт уменьшает уровень провоспалительных цитокинов у пациентов сРА, включая ФНО-а, ИЛ-6, растворимого рецептора ИЛ-1 в большей степени всыворотке крови, чем в синовиальной жидкости. Основными составляющими механизма действия абатацепта являются снижение активации и пролифе­рации Т-клеток, депрессия синтеза плазматическими клетками аутоантител (например, РФ), в то же время он не вызывает деплецию Т-клеток или других лейкоцитов.

Применение абатацепта у больных с неадекватным ответом на МТ показало увеличение доли больных, имевших низкую активность заболевания (53,2%) или ремиссию (37,5%) при его применении в течение 3-х лет. В этом исследовании наблюдалось достоверное замедление прогрессирования структурных повреждений в течение 12 месяцев, как счета эрозий, так и счета сужения сус­тавной щели (KremerJ. etal., 2007). В исследовании ATTAIN абатацепт способс­твовал стабильному увеличению эффективности на протяжении длительного периода у больных с неадекватным ответом на блокаторы ФНО-а, при этом доля больных, достигших ACR20, ACR50 и ACR70 составила соответственно 81,8, 53,6 и 25,7% (Kremer J. et al., 2007). Непрерывная терапия абатацептом в течение 3-х лет приводила к низкой активности РА у 38,5% и ремиссии — у 23,9%. В этом долгосрочном исследовании отмечено стабильное улучшение и физической активности больных. В целом, 60,9% больных, вошедших в это долгосрочное исследование, продолжали получать лечение в течение 3-х лет, демонстрируя удовлетворительную переносимость и безопасность. В другом долгосрочном исследовании у 50% больных, получавших абатацепт в комбинации с МТ, не наблюдалось прогрессирования заболевания на протяжении 2-х лет. Интересно, что среди больных, не имевших нарастания структурных изменений в течение 1 года, у 79% не было прогрессирования и в течение 2-х лет, а среди больных, имевших прогрессирование в течение 1 года, у 45% не было прогрессирования в последующие 2 года (Genant H. et al., 2006).

Абатацепт вводится 1 раз в 4 недели внутривенно в течение 30 мин без преме-дикации. При введении абатацепта наблюдается низкая частота острых инфузионных реакций. Следует отметить и безопасный переход с блокаторов ФНО без необходимости «отмывочного» периода. Этот препарат может применяться в виде монотерапии или в сочетании с БПВП. Абатацепт приводит к возникновению серьезных инфекций (1,8% в группе абатацепта и 1% в группе плацебо) и этот показатель остается стабильным при длительном применении препарата. Крайне редко встречаются реакции гиперчувствительности (менее 1% больных), включая случаи анафилаксии или анафилактоидных реакций. Частота других явлений, потенциально связанных с гиперчувствительностью к абатацепту, например падения АД, крапивницы и одышки, обычно меньше 0,9%. Эти явления развиваются в течение 24 часов после инфузии абатацепта. Во время лечения абатацептом необходимо наблюдение за пациентами в плане риска развития инфекций и злокачественных опухолей. Перед началом терапии абатацептом должен быть проведен скрининг скрытого туберкулеза и вирусного гепатита в соответствии с имеющимися клиническими рекомендациями.

В последнее время опубликованы рекомендации по лечению РА, разработанные экспертами Американского колледжа ревматологов (ACR) и Европейской антиревматической лигой (EULAR)(SaagG. etal., 2008;Smolen J.S. etal., 2010). В этих рекомендациях подчеркивается, что целью терапии РА является достижение ремиссии заболевания и что терапия раннего РА с самого начала должна быть агрессивной для профилактики рентгенологического прогрессирования.

Рекомендации по лечению ревматоидного артрита небиологическими биологическими болезнь-модифицирующими препаратами (Smoten J.S. et al., 2010)