ОБЩИЙ ХАРАКТЕР ДЕЙСТВИЯ НА ОРГАНИЗМ

В производственных условиях токсические веще-ствапоступают в организм человека через дыхатедь-ные_пу™, кожу, а также через желудочнр^кишеавдй тракт. Пути поступления веществ"в'организм зависят от. их агрегатногоцсосюяния (газообразные и паро­образные вещества, жидкие и твердые аэрозоли) и от характера, технологшескою.-процесса (нагрев ве­щества, измельчение и др.).

Токсическое действие веществ, их судьба в орга­низме зависят от физических характеристик и хими­ческой активности, так как биологическое действие является результатом химического взаимодействия между данным веществом и биологическими рецеп­торами. Это взаимодействие определяет степень за­держки вещества в организме, процессы его био­трансформации, депонирования и выведения из ор­ганизма. При поступлении в легкие газы, пары и аэро­золи резорбируются в кровь. Степень резорбции для различных веществ не одинакова и зависит прежде всего от растворимости в биологических жидкостях и способности проникать через альвеолярные, сосу­дистые и клеточные мембраны. После резорбции в кровь и распределения по органам яды подвергают­ся превращениям (биотрансформации) и депониро­ванию. Почти все неорганические, а также многие ор­ганические вещества длительно задерживаются в ор­ганизме, накапливаясь в различных органах и тканях.

Циркуляция металлов в организме осуществляет­ся путем образования биокомплексов с жирными кис­лотами и аминокислотами (глутаминовой и аспараги-новой кислотами, цистеином, метионином и др.). Ком­плексы с аминокислотами образуют ртуть, свинец, медь, цинк, кадмий, кобальт, марганец и некоторые другие металлы. Однако наиболее устойчивы ком­плексы металлов с белками, что обусловливает их длительную циркуляцию и депонирование в мягких тканях и паренхиматозных органах. Металлы накап­ливаются в основном в тех же тканях, в которых они содержатся как микроэлементы, а также в органах с интенсивным обменом веществ (печень, почки, эндо­кринные железы). Преимущественное депонирование свинца, бериллия и урана в костной ткани связано с их способностью образовывать устойчивые, малорас­творимые соединения с фосфором и отложением в костной ткани в виде фосфатов. Ртуть и кадмий на­капливаются в паренхиматозных органах (печень, по­чки), что обусловлено образованием устойчивых ком­плексов этих металлов с белками. Хром, достигая клетки, фиксируется на клеточных мембранах, в зна­чительных количествах накапливаясь, например, на мембране эритроцитов.

Распределение в организме элементорганичес-ких и органических соединений связано с их взаимо­действием с липидными компонентами тканей и преж­де всего с липидными компонентами клеточных мем­бран, что определяет их проникновение в клетку и дальнейшую биотрансформацию.

Биотрансформация чужеродных соединений — это цепь последовательных ферментативных реакций. Она подразделяется, как правило, на две фазы. Ос­новную нагрузку в реакциях первой фазы несет се­мейство микросомальных ферментов цитохрома Р-450, локализованных в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Кроме того, превращение ксенобиотиков катализирует и ферменты, содержа­щиеся в плазме крови, цитозоле и митохондриях па­ренхиматозных органов.

В первой фазе в результате реакций окисления, восстановления, гидролиза, гидратации, дегалогени-рования и др. молекула яда получает функциональ­ные группы, необходимые для протекания второй фазы — конъюгации. Следует иметь в виду, что обра­зование промежуточных продуктов метаболизма (ин-термедиатов) ксенобиотиков не всегда сопровожда­ется снижением токсичности. Так, некоторые фосфо-рорганические инсектициды (например, октаметил и тиофос) образуют в организме более токсичные (фос-фамидоксид и параоксон, соответственно).

Вторая фаза включает реакции синтеза (конъюга­ции) интермедиатов или поступивших ядов с эндоген­ными соединениями (глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, аминокислотами, глутатионом), а также реакции метилирования.

В результате биотрансформации ксенобиотики превращаются в более полярные (более раствори­мые) и, как правило, менее токсичные вещества. Мо­лекулярная масса и размеры полученных соединений возрастают, облегчается их экскреция и выведение из организма. К настоящему времени накоплен матери­ал о том, что конъюгаты определенных веществ мо­гут подвергаться дальнейшим превращениям в орга­низме, что иногда называют третьей фазой биотранс­формации. Образующиеся в результате этих реакций соединения могут быть более токсичными, чем исход­ные. Так, конъюгаты с глюкуроновой кислотой, вы­деляясь в желчь и попадая затем в кишечник, могут катаболизироваться р-глюкуронидазой (ферментом микрофлоры кишечника с последующим выделени­ем) либо повторной реабсорбцией и дальнейшим ме­таболизмом. Глутатионовые конъюгаты под влияни­ем кишечной микрофолоры могут превращаться в тиоловые с повышением токсичности. Сульфирование и ацетилирование приводит к метаболической акти­вации М-гидроксиароматических аминов. Конъюгаты глутатиона могут играть важную роль при объясне­нии нефротоксических свойств веществ, а реакции ме­тилирования — в токсичности металлов, глюкуронид-ная конъюгация — в процессах канцерогенеза при воздействии р-нафтиламина или 3,2'-диметил-4-ами-нобифенила. Преобладание процессов детоксикации или токсификации зависит от многих факторов: преж­де всего активности соответствующих ферментов и ки­нетических параметров реакций, доступности эндо­генных субстратов и кофакторов, дозы поступивше­го вещества и степени насыщения метаболических путей, генетической вариабельности метаболических путей, биологического вида организма, пола, возрас­та, диеты, сопутствующих заболеваний.

Выделение поступивших в организм токсических веществ происходит различными путями: через легкие, желудочно-кишечный тракт, почки, кожу. С выдыхаемым воздухом через легкие выделяются ле­тучие вещества (бензол, толуол, ацетон, хлороформ и многие другие) или летучие метаболиты, образовав­шиеся при биотрансформации ядов. Например, одним из конечных продуктов биотрансформации хлороформа, четыреххлористого углерода, этиленгликоля и многих других веществ является углекислота, ко­торая выводится через легкие. Резорбированные и циркулирующие в крови яды и их метаболиты выво­дятся почками путем пассивной фильтрации в почеч­ных клубочках, пассивной канальцевой диффузии и активным транспортом. Многие токсические вещест­ва (ртуть, сероуглерод) выделяются потовыми желе­зами кожи, а также слюнными железами. Многие яды и их метаболиты, образующиеся в печени, выделяют­ся с желчью в кишечник. Такой путь выведения харак­терен для металлов (ртуть, свинец, марганец и др.). Обратная резорбция металлов из кишечника в кровь и из крови в печень обуславливает кишечно-почечную циркуляцию металлов, которая и определяет в итоге долю металла, выводимого кишечником.

Циркуляция, превращение и выведение токсичес­ких веществ отражают совокупность явлений, проис­ходящих с ядом в организме, и определяют токси-кокинетику процессов детоксикации, т.е. кинетику (динамику) прохождения токсических веществ через организм. В основе токсикокинетики лежат, как пра­вило, экспериментальные данные о содержании ве­ществ и их метаболитов в различных биосредах по­допытных животных в определенные интервалы вре­мени. Математический анализ указанных данных по­зволяет выявить закономерности токсикодинамики любого химического вещества и экстраполировать их на человека с учетом особенностей обменных и дру­гих процессов.

Промышленные яды в зависимости от их свойств и условий воздействия (концентрация/доза, время) мо­гут вызывать развитие острых и хронических интокси­каций. Как правило, острые отравления возникают при авариях, грубых нарушениях технологического процес­са. Острые отравления развиваются непосредственно после контакта с ядом (например, окисью углерода) или после скрытого периода — от 6-8 ч до нескольких суток (например, двуокисью азота). В результате мо­дернизации технологии и проведения широких гигие­нических мероприятий в настоящее время происходит загрязнение воздуха рабочей зоны низкими концент­рациями промышленных ядов, которые приводят к развитию хронических интоксикаций при длительном, многолетнем воздействии.

Проявления действия промышленных ядов на че­ловека весьма разнообразны, так как патологические процессы, возникающие при воздействии химическо­го вещества, обусловлены не только его свойствами, но и ответной реакцией организма, которая варьирует в широких пределах. При воздействии промышленных веществ может развиться любой из известных патоло­гических процессов — воспаление, дистрофия, сенси­билизация, фиброз, повреждение хромосомного аппа­рата клетки, канцерогенный эффект и др. При этом в силу физико-химических особенностей каждое веще­ство обладает собственным, характерным для него дей­ствием на организм, а также несет свойства, прису­щие химическому классу (группе), к которой оно отно­сится. Среди промышленных веществ выделяют: раз­дражающие, нейротропные, гепатотропные, почечные яды, яды крови, аллергены, мутагены, канцерогены, тератогены и некоторые другие группы. Подобное раз­деление указывает на преимущественный (избиратель­ный) характер действия яда, который проявляется при его воздействии в минимальных количествах. При экс­позиции в более высоких дозах (концентрациях) и/или в течение длительного времени развиваются и политропные (общетоксические) проявления интоксикации.

Раздражающими веществами, вызывающими раз­витие воспаления на. месте контакта с тканями орга­низма, являются,хлор, сернистый ангидрид, двуокись азота, кислоты, щелочи и др. Преимущественное по­ражение нервной системы характерно для органичес­ких растворителей, некоторых тяжелых металлов. К гепатотропным промышленным ядам относятся четы­реххлористый углерод, аллиловыйспирт и др. Выра­женными аллергенными свойствами обладают хром, бериллий, формальдегид и многие другие вещества. Среди веществ, оказывающих действие в основном на почки, следует назвать мышьяковистый водород, эти-ленгликоль. К веществам, обладающим мутагенным, тератогенным, канцерогенным и гонадотропным свой­ствами, относятся бенз(а)пирен, никель, шестивалент­ный хром, этиленимин, гидразин и его производные, органические перекиси.