Завершение антигеннезависимого лимфопоэза

а) Принципиальная особенность лимфопоэза

Необхо-димо огромное множество BCR и ТCR	а) Завершающие стадии антигеннезависимого лимфопоэза проходят гораздо сложней, чем завершение любого направления миелопоэза. б) Дело в том, что зрелые лимфоциты обладают иммуноспецифичностью – содержат на поверхности белковые рецепторы (см. тему 8, пункт 7). - У В-лимфоцитов это BCR (состоят из двух разных полипептидных цепей), способные узнать тот или иной антиген. - У Т-лимфоцитов – TCR (по одной полипептидной цепи), настроенные на определённую антигенную детерминанту (АД, т.е. пептид из 8–15 аминокислотных остатков) – при условии, что АД связана со специальным белком и выставлена на поверхности клеток.
Но генов на все BCR, ТCR не напасёшься	Так вот, сложность обусловлена тем, что в геноме и ГСК (гемопоэтических стволовых клеток), и всех прочих клеток организма, нет и не может быть сразу всего того огромного множества генов, которые кодировали бы - BCR ко всем возможным антигенам и - TCR ко всем возможным АД.
И всё-таки они образуются!	а) Тем не менее, при созревании лимфоцитов подобные множества формируются – но только не в одной клетке, а в огромном количестве клеточных клонов, где - Т-клетки одного клона содержат ген (гены) только для одного ТCR - и В-клетки одного клона – гены только для одного BCR. б) Образование этих клонов и генов для TCR и BCR происходит в ходе т.н. реаранжировкигенов и последующей селекцииклеток.

б) Реаранжировка генов в лимфопоэзе

Исход-ный генети-ческий материал

а) В хромосомах ГСК (и любой другой клетки) содержатся - не длинные (полные) гены целых цепей BCR и TCR всевозможной иммуноспецифичности, - а относительно короткие гены нескольких полипептидных участков, из которых состоит цепь BCR и цепь TCR, б) Причём, для каждого такого участка имеется до нескольких сотен вариантов (аллелей) его короткого гена, и все они вместе присутствуют в геноме. в) Если условно считать, что - для формирования двух полных генов BCR надо четыре коротких, - и у каждого короткого гена имеется по 100 аллелей, то всего в геноме за структуру BCR отвечает менее 500 коротких генов.

Собственно реаранжировка

а) В ходе реаранжировки генов специальные ферменты (рекомбиназы) - «выхватывают» из каждого аллельного множества по одному произвольно выбранному короткому гену и - «сшивают» их в определённом порядке в два полных гена BCR. б) Тогда общее число вариантов образующихся затем BCR равно 100 × 100 × 100 × 100 ≈ 10⁸ . в) Т.к. в каждой клетке реализуется лишь один вариант, то столько же клонов В-лимфоцитов может появиться в результате реаранжировки генов.

в) Селекция клеток

Уцелев-шие клетки необходимо проверить!	а) Конечно, во многих клетках перестройка генома приводит к неисправимым повреждениям хромосом, что инициирует в клетках программу самоуничтожения (апоптоза). б) Сохранившиеся клетки размножаются, образуя клоны с разной иммунной специфичностью. в) Но до выхода клеток в сосудистое русло должна происходить их селекция. Наиболее изучена селекция Т-лимфоцитов в корковом веществе долек тимуса.
Положи-тельная селекция	а) Первый тур – положительная селекция: отбираются клетки, способныевзаимодействовать своими рецепторами (TCR) и корецепторами с антигенпредставляющими клетками. б) Клетки, способные к эффективному взаимодействию, сохраняются. В других клетках инициируется апоптоз.
Отрица-тельная селекция	а) Второй тур – отрицательная селекция: теперь клетки проверяются на способность взаимодействовать с АД собственных белков организма. б) Эти АД им представляют специализированные макрофаги (интердигитирующие и дендритные клетки). в) Теперь апоптоз инициируется в клетках, способных к указанному взаимодействию. г) И сохраняются клетки, дающие отрицательный результат. Им-то и предоставляется возможность выйти в кровеносное русло и стать циркулирующим лимфоцитом.

6. Красный костный мозг (ККМ)а) Состав

Компо-ненты	Кроветворные органы (в т.ч. и ККМ) содержат 4 компонента: 1) стромальный, 2) гемальный (гемопоэтические клетки), 3) клетки макрофагического ряда и 4) специфические сосуды
1) Строма	а) Строма ККМ – ретикулярная ткань, включающая ретикулярные клетки и ретикулярные волокна (из коллагена III типа). В ячейках стромы и лежат кроветворные клетки. б) Кроме того, к стромальному компоненту ККМ относят клетки ещё трёх видов: остеогенные (в составе эндоста), адвентициальные (на поверхности сосудов) и жировые.
2) Гемальный компонент	а) Очевидно, в ККМ находятся почти все те гемопоэтические клетки, которые были показаны на рис. 20.1. б) При этом они расположены островками – эритропоэтическими, гранулоцитопоэтическими и т.д., – в которых преобладают клетки класса V.
3) Мак-рофаги	В ККМ – три вида макрофагов: типичные, остеокласты (в составе эндоста) и т.н. клетки-кормилки. Последние поглощают железо из крови и передают его эритробластам.
4) Сосуды	а) Сосуды подходят к ККМ из костного вещества. б) Среди капилляров ККМ одни (трофические) остаются узкими. Другие переходят в широкие синусные капилляры – место выхода клеток из ККМ.

б) Препарат

Локали-зация	а) Препарат, представленный на снимке, приготовлен из эмбриона. б) Поэтому ККМ находится междуформирующимисякостнымибалками (5).	Рис.20.2. Срез красного костного мозга Окраска гематоксилином и эозином
Гемаль-ный компо-нент	а) ККМ выглядит как скопление множества клеток с тёмно-фиолетовыми ядрами. б) Это в основном гемопоэтические клетки (1) разных стадий развития. в) Различить среди них отдельные виды клеток практически невозможно.
г) Исключение составляют мегакариоциты (2) – очень крупные многоядерные клетки с оксифильной (розовой) цитоплазмой.
Прочие компо-ненты	а) Видны также синусоидные сосуды (3), выстланные плоскими эндотелиоцитами (4). б) Клетки стромы (главным образом, ретикулярные клетки) имеют неправильную форму, светло-розовую цитоплазму и бледноокрашенное ядро.

7. Тимуса) Общие сведения

Дольки и их части	а) Тимус покрыт капсулой (1) и отходящими от неё перегородками (2) разбит на дольки (3). б) В каждой дольке различают - на периферии – корковое вещество (4), плотно заселённое лимфоцитами и потому на препарате более тёмное, - и в центре – мозговое вещество (5), более светлое.	Рис. 20.3 Тимус ребёнка Окраска гем. и эозином
Строма	Одна из особенностей тимуса – в том, что его строма имеет эпителиальную природу:
представлена не ретикулярными клетками и одноимёнными волокнами, а эпителиоретикулярными клетками (без волокон).

б) Характеристика коркового и мозгового вещества

	КОРКОВОЕ ВЕЩЕСТВО	МОЗГОВОЕ В-ВО
Лимфоидные клетки	а) В подкапсулярной области – Т-лимфобласты (клетки класса IV). б) Глубже – созревающие Т-клетки, проходящие реаранжировку генов и два тура селекции.	а) В мозговом веществе – рециркулирующие Т-лимфоциты, попадающие в кровь и обратно через т.н. венулы с высоким эндотелием. б) Клетки стромы могут образовывать слоистые тельца Гассаля – округлые наслоения ороговевших эпителиоцитов.
Клетки стромы	Функциональные виды стромы: 1) опорные клетки, в т.ч. те, что отростками формируют гематотимусныйбарьер, 2) клетки-«няньки»; в их инвагинациях развиваются Т-лимфоциты; 3) секреторные клетки.
Макрофаги	Обычные макрофаги, дендритные и интердигитирующие клетки.

Тема 21. КРОВЕТВОРЕНИЕ: ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ОРГАНЫ КРОВЕТВОРЕНИЯ И ИММУНОГЕНЕЗА

Суть и механизм иммунных реакций в кратком виде обсуждались в теме 8 (пункт 7). Здесь мы расширим приведённую там информацию и, главное, «привяжем» происходящие события к конкретным участкам органов иммуногенеза.

1. Общие сведенияа) Функция органов иммуногенеза

Трой-ной барьер

Эти органы образуют систему барьеров для антигенов: а) первый барьер – лимфоидная система слизистых оболочек, б) второй барьер – множество лимфоузлов по ходу лимфатических сосудов: задерживают антигены, проникшие через кожу и слизистые оболочки в лимфу; в) третий барьер – селезёнка: задерживает антигены, оказавшиеся в крови.

Резуль-тат иммунной реакции

а) Причём, задержание антигена инициирует в органах иммуногенеза иммуннуюреакцию. б) Результатом её является формирование эффективной системы поиска и уничтожения данного антигена не только в отдельном локусе, но и по всему организму: - в случае клеточной иммунной реакции – в виде множества активных Т-киллеров, настроенных на уничтожение вполне определённого «врага», - а в случае гуморальной иммунной реакции – в виде не менее эффективных антител, способных найти и нейтрализовать соответствующий антиген почти в любой точке организма.

б) Объекты узнавания

Условие реакции на антиген	а) Ключевой принцип иммунных реакций – принцип двойного узнавания: агент может быть признан чужеродным и соответствующим образом атакован, только если какая-либо его антигенная детерминанта (АД) или полный антиген опознаны сразу двумя «свидетелями»: В-клеткой и Т-хелпером либо Т-киллером и Т-хелпером. б) В связи с этим, уточним, какие объекты узнаются этими клетками.
Что узнают Т-клетки – киллеры и хелперы	а) В-лимфоциты узнают АД в нативных целых макромолекулах – свободных или на поверхности клетки. б) А для Т-лимфоцитов требуется выполнение 3-х условий: АД должна быть 1) выделена из состава белка, 2) связана со специальным белком-демонстратором и 3) выведена на поверхность клетки. в) Но для Т-хелперов и Т-киллеров и здесь есть большие различия.
Белки-демон-страторы Локализация этих белков Представляемые ими АД	Объекты, узнаваемыеТ-киллером Антигены ГКГ (главного комплекса гистосовместимости) I-го класса На поверхности почти всех клеток организма (в т.ч. и АПК) АД эндогенных (синтезированных в данной клетке) белков	Объекты, узнаваемыеТ-хелпером Антигены ГКГ II-го класса На поверхности только АПК (антигенпредставляющих клеток) АД внешних антигенов, поглощённых и переработанных

в) Как образуются объекты, узнаваемые Т-клетками

Эндогенная АД – антиген ГКГ-I Многие эндогенные белки распадаются впротеосомах до пептидов по 8–11 остатков аминокислот (АК). Пептиды связываются с белками ГКГ-I и выводятся на поверхность клетки.

Экзогенная АД – антиген ГКГ-II Белки, поглощённые путём фагоцитоза антигенных объектов, распадаются в лизосомах до пептидов по 15–20 остатков АК. Пептиды связываются с белками ГКГ-II и тоже выводятся на поверхность клетки.

<49 50 515253 54 55 >

Дата добавления: 2015-08-04; просмотров: 921;