Экспериментальные данные
Экспериментальные работы последних десятилетий не дают оснований для пересмотра изложенных закономерностей, хотя позволяют наполнить схемы более конкретными знаниями.
При рассмотрении ориентировочной схемы патогенеза на примере опиизма мы чаще ссылались на действия холинэсте-разы, ацетилхолина, как наиболее изученные при опиизме. Этого, конечно, недостаточно, поскольку более универсальные эффекты обнаруживают такие медиаторы, как серотонин, дофамин и некоторые другие. Но ацетилхолин, адреналин, норадреналин не только лучше изучены при морфинизме, но частично, как показывает литература, аналогичные эффекты, пусть разрозненно, описаны при других частных формах.
Расширяется перечень новых медиаторов — их сейчас известно более ста. Впервые в нашей стране начатые Т. М. Воробьевой исследования нейрохимической патологии при алкоголизме и наркоманиях продолжаются при наркоманиях И. П. Анохиной, Е. И. Скугаревской, Н. К. Барковым, Л. Ф. Панченко, А. М. Балашовым и др. Авторами показана высокая концентрация адреналина, норадреналина, дофамина в процессе хронической наркотизации с подъемами в абстинентном синдроме и при остром психозе, постепенное падение адренергической активности с давностью болезни. Исходя из этого, предложен для лечения алкоголизма агонист дофамина — бромокриптин. С 1969 г. мы успешно используем для снятия абстинентного, в частности опийного, синдрома а-блокатор — пирроксан. В исследованиях последних лет подтверждена чрезмерная чувствительность в этих состояниях ос-рецепторов и нормализация этой чувствительности при опьянении.
Оказалось, что сходная картина (выброс, нарушение обратного захвата норадреналина, дофамина) обнаружена при действии алкоголя и опиатов, опиатов и амфетаминов, кокаина. Наркотики-стимуляторы вызывают парасимпатические эффекты [Schwartz A. et al., 1988]. Эффекты каннабиса реализуются через дофаминергические и серотонинергические механизмы, как было показано в нейромедиаторном анализе. Наркотики-стимуляторы блокируют обратный захват норадреналина, реализуют свое действие через серотонин и дофаминергические рецепторы, повышают уровни серотонина, с которым связывают эйфорический эффект, в то время как дофамин ответствен за ряд других эффектов, в том числе толерантность. Эффекты ЛСД опосредуются как дофаминергической, так и серотонинергической системой; в частности, галлюциногенный эффект обеспечивается стимуляцией серотонинер-гических мозговых рецепторов. Производные индола, галлюциногены, уменьшают скорость обмена серотонина, способствуют его накоплению в нейронах (серотонинергические рецепторы второго типа). Теперь не только клиницисты рассматривают процесс в динамике и на смежных уровнях организации (клинико-лабораторные исследования). Активность медиаторов изучается в динамике их метаболизма. Так, исследуется не только количественный уровень дофамина и норад-реналина, но и активность дофамин-р-гидроксилазы.
Пока не подтверждено, что взаимосвязи медиаторов при наркоманиях меняются. Они остаются принципиально сходными с тем, что наблюдается в норме. Так, антагонистичны дофамину пролактин и ГАМК. Пролактин повышается, когда снижается дофаминергическая активность, агонисты ГАМК-ергических рецепторов, ингибиторы ГАМК-трансаминазы, облегчающие ГАМКергическую передачу, повышают концентрацию ГАМК в мозге и одновременно снижают дофаминер-гическую активность. Функциональная взаимосвязь при наркоманиях проявляется, например, в том, что ГАМК-миметики реализуют свое действие через серотонинергические процессы. Но мы должны ожидать, что взаимоотношения медиатор-ных систем в процессе болезни неминуемо искажаются — обнаружение патологических связей приблизит нас к пониманию патогенеза. \
К сожалению, и уже открытые интересные факты должны оцениваться с осторожностью. Так, давно известна катехола-миновая теория депрессий. На фоне повышения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, адренокортикальной активности снижается функция медиаторных и рецепторных звеньев. В многочисленных исследованиях показаны снижение чувствительности адренергических рецепторов, высокая активность МАО, высокая псевдохолинэстераза, падение концентрации р-эндорфинов. Депрессии провоцируются или усиливаются р-блокаторами (пропранололом), антагонистами а-блокаторов, облегчаются улучшением постсинаптической передачи норад-реналина, ингибиторами МАО, холиномиметиками. Катализирующая образование дофамина и норадреналина дофамин-р-гидроксилаза снижена при депрессиях; депрессии облегчаются бромокриптином. При депрессиях снижаются серотонинергические процессы, выделение 5-ОИУК; улучшают состояние препараты, препятствующие обратному захвату серотонина. Пролактин, находящийся в антагонистических отношениях, в частности с дофаминергической системой, повышен при депрессиях, его уровнем объективизируют тяжесть болезни.
Таким образом, нейромедиаторная картина депрессии соответствует давним случаям наркоманической зависимости и тем самым в равной мере может быть использована для объяснения психопатологии наркоманов. Обратим при этом внимание, что в начале наркотизации наркотики способны снимать депрессию.
Достаточно демонстративно нарушение нейромедиатор-ных процессов при эпилепсии; в генезе судорожных припадков, дисфорических состояний (эквивалентов) особая роль отводится ГАМКергической патологии.
Баланс медиаторной системы исследовался и при шизофрении. Согласно «дофаминовой теории шизофрении» Кроу (1980), продуктивная симптоматика при шизофрении определяется высоким уровнем дофамина, негативная — истощением адренергических функций. Дофаминовые агонисты провоцируют шизоформные симптомы; нейролептики, антагонисты дофамина, блокаторы дофаминовых рецепторов их купируют. Как и при депрессиях, при шизофрении отмечается низкая активность серотонинергических процессов. МАО бывает и высокой, и сниженной (предлагался соответствующий диагностический тест), повышена псевдохолинэстераза. Согласно предположению R. Hokfelt и соавт. (1980), патогенез шизофрении определяется сочетанием патологии дофаминового обмена и дисбалансом холецистокинина-8.
Патология дофамина, впервые обнаруженная при паркинсонизме, открывается по существу при всех психических заболеваниях.
Нарушения метаболизма дофамина и норадреналина, низкая активность р-гидроксилазы свойственны детям с расстройствами поведения [Rogness G. et al., ]; при олигофрении отмечены ускоренный распад и синтез дофамина, гипердофаминергия установлена при детском аутизме [Gillberg С. et al., ], падение дофамина и серотонинергических механизмов — при болезни Альцгеймера [Westenberg H. et al., ]. При шизофрении с негативной симптоматикой эффективен агонист дофаминовых рецепторов бромокриптин, а также действующие через норадренергические механизмы клонидин, пропранолол [Hollister L., ]. Механизмом злокачественного нейролептического синдрома считается избыточное дофаминблокирующее действие нейролептиков [Kosten Th. et al., ]; его уподобляют кокаиновому отравлению; хорошие результаты в этих случаях дает лечение бромокриптином [Shalev A. et al., ].
Обобщая литературные данные о вовлеченности известных медиаторов в те или иные психопатологические состояния, нельзя не прийти к выводу, что количественные их характеристики неинформативны. Даже на поверхностный взгляд ясно, что важно не количество медиаторов, а их соотношение, состояние целостного «ансамбля».
Набор фактов не может заменить рассуждения, как говорили древние: «логика фактов не означает логику аргументов». Создается впечатление, что медиаторная активность неспецифична и всего лишь суть патофизиологического выражения, подкладка того, что в клинике столь же неспецифично обозначается как «психомоторное возбуждение», «депрессия», «психическая опустошенность».
Не случайно трициклические депрессанты эффективны при 12 синдромах, помимо депрессивного [Heiman H., 1986]. Другими словами, нейромедиаторная активность неинформативна для суждения о патогенезе болезни, поскольку характеризует синдром. Сходные по степени психической напряженности или слабости синдромы наблюдаются не только при наркоманиях (включая алкоголизм), но и при шизофрении, и при депрессии, и при других нозологических формах.
Решение вопроса, какая медиаторная активность свойственна наркоманической зависимости, вряд ли связано с метаболизмом самих медиаторов (концентрация прекурзоров, интенсивность деактивации и пр.). Метаболизм — составляющая высокой или низкой концентрации. Говоря об ускоренных или замедленных синтезе, распаде, выведении и даже об обратном захвате, мы отмечаем все те же уровни концентрации. Более значимо место приложения медиаторной активности при ее избытке или недостаточности. Так, повышение активности дофамина в стриатуме дает не возбудительный, а тормозной эффект, поскольку функция полосатого тела — торможение. Известно, что все медиаторы могут вызывать и седа-тивный, и возбуждающий эффекты в зависимости от места своего действия (кроме ГАМК, всегда дающей эффект седа-ции).
В связи с этим исследуются различные типы рецепторов, их позиция в пространстве синапса, локализация в мозге и периферических образованиях.
Антидофаминергические медикаменты (большое число нейролептиков) высокоэффективны при разных формах психического возбуждения различной этиологии, так как блокируют различного типа дофаминовые рецепторы в мезолимби-ческом, мезокортикальном и гиппокампальном отделах мозга, но не в стриатуме [Scholz E. et al., 1985].
По данным мировой литературы, наиболее наглядна патология дофамина при злоупотреблении стимуляторами: повышение концентрации, дофаминергия в острой интоксикации, ингибиция дофаминовых функций при хроническом злоупотреблении (симптоматика анергии, депрессии) и при отмене стимуляторов (симптоматика паркинсонизма — маскообразное лицо, характерный тремор). Патогенез злоупотребления стимуляторами — наименее (в сравнении с алкоголизмом) изученная проблема. Неясной, нам во всяком случае, остается причина достаточно быстро наступающего слабоумия при приеме этих наркотиков (имеются в виду чистые стимуляторы, а не только приготовленные с помощью марганца). Только в последнее время обращено внимание на те патогенетические факты, сопровождающие злоупотребление стимуляторами, которые могут объяснять такую клинику — нейротоксич-ность дофамина и активация оксида азота в процессе метаболизма [Башкатова В. Г. и др., 2004].
Характерна локализация дофаминергических процессов при паркинсонизме; при синдроме Жиля де ля Туретта гипер-дофаминергия установлена в базальных ганглиях и лимбиче-ских структурах переднего мозга [Robertson M., 1989]. В наркологических исследованиях Т. М. Воробьевой и ее сотрудников, Н. К. Баркова (1979—2000) показаны динамические изменения серотонинергических процессов в гипоталамической (в латеральных эмоциогенных зонах) и лимбической системах, нарушение лимбико-неокортикальных связей. Патологическое влечение к опьянению, по мнению Т. М. Воробьевой, диктуется дефицитом серотонина, в связи с чем при назначении лечения мы предпочитаем использовать антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата серотонина, оценивая его не только как агониста опиатов, но и других наркотиков.
Роль серотонинергического дефицита в наркоманической симптоматике освещена на примере алкоголизма И. В. Бокий и И. П. Лапиным (1976). Насыщение серотонином (триптофаном) урежает самовведение наркотиков у животных. По мнению Т. М. Воробьевой, наркотизация искажает функциональную схему положительных эмоций и формирует патологическую эмоциональную доминанту, требующую продолжения интоксикации; инициирующая роль в этом механизме принадлежит латеральному отделу гипоталамуса. Показана заинтересованность мезолимбических и мезокортикальных, дофаминергических путей при приеме кокаина и амфетамина, гип-покампа при хроническом приеме каннабиса и героина, серого вещества и прилежащего ядра перегородки при действии опиатов и их антагонистов, латерального гипоталамуса, а также хвостатого ядра, скорлупы, соматосенсорной области коры полушарий большого мозга в процессе хронической интоксикации ЛНДВ [Лежава Г. Г., Ханаева 3. С., 1989].
Последние работы вновь напоминают нам о тех трудностях, которые сопряжены с различением собственно наркотического и дополнительного токсического действия опьяняющих веществ. Эти трудности возрастают по мере глубины уровней — объектов исследований. Практически в любых областях мозга обнаруживаются изменения под действием наркотиков: нейронов, глии и нейропиля, субклеточных цитоплазматических структур — митохондрий, лизосом, рибосом, эндоплазматиче-ского ретикулума, пластинчатого комплекса (аппарата Гольджи). Столь же отчетливы нарушения в мембранах (в том числе рецепторных) ионных каналов и ионного транспорта — кальциевого, натриевого, калиевого, хлора. Возможно установление некоторых функциональных связей: каналы для хлора связаны с ГАМК-рецепторами, калий индуцирует высвобождение дофамина в ряде структур (в стриатуме высвобождение каль-цийзависимо), натрий служит лигандом пресинаптических мембран и препятствует обратному захвату ряда медиаторов, в том числе дофамина. Но при этом интенсивность обнаруживаемых изменений различна и, главное, следствия их не ограничиваются воздействием на медиаторные процессы.
Уже в 1973 г. открывается следующий, более глубокий слой — рецепторы, предназначенные для восприятия наркотических средств и соответствующие им эндогенные опиоиды, пептиды, эндорфины, энкефалины, неравномерность распределения этих рецепторов в структурах мозга и периферических нервных тканях.
В конце 70-х годов учеными Абердинского университета было выделено эндогенное вещество с опиоподобным эффектом — энкефалин. Интенсивные работы в этом направлении вскоре обнаружили специфические рецепторы, их варианты (ми, каппа и т. д.), а также варианты форм энкефалинов. Опиоидные рецепторы в большой концентрации были обнаружены в среднем мозге, таламусе, спинном мозге; к ми-рецепторам показали особое сродство героин и метадон. Существование опиоидных рецепторов и открытие аффинных к бензо-диазепинам, так называемых бензодиазепиновых рецепторов, а также к каннабиолам породили новые надежды на установление сродства седативных и снотворных средств. Предполагалось, что найден топический эффект средств, вызывающих зависимость. Это было оживление давней теории (начало XX в.) «закупорки нервных окончаний», «притягательного давления», сродства наркотика к «составным частям нервных клеток» на новом витке знаний. В нашей стране этой теме были посвящены исследования Л. Ф. Панченко, О. С. Брусова (1984), А. М. Балашова (2006), в которых установлено динамическое изменение функциональной активности опиоидных рецепторов с началом злоупотребления, сменяющееся уменьшением их сродства с медиаторами и падением метаболизма медиаторов. Направление обещало быть перспективным, тем более что в биохимических работах обнаружились метаболиты биотрансформации этанола, других наркотиков жирного ряда, структурно сходных с нейролептиками типа эндорфинов. Даже стимуляторы (кокаин) связывались с опиоидными рецепторами (сигма). В последние годы показало себя эффективным терапевтическое вмешательство с помощью антагонистов и агони-стов опиоидных рецепторов не только при опиизме, но и при алкоголизме. Можно было считать действие всех наркотических веществ на опиоидные рецепторы эквивалентным. Значение эндогенной опиатной системы как локуса наркоманиче-ской зависимости возрастало в связи с тем, что она оказалась сочетанной с пролактином и другими медиаторами, известными своей вовлеченностью в наркотизацию.
В лаборатории Т. М. Воробьевой в эксперименте С. Н. Гар-бузовой (1999) показана архетипичность системы эндорфин-рецепторов глюциогенных структур, множественность этих структур и множественность нейромедиаторов, возбуждающих эти структуры. С. Н. Гарбузова не обнаружила закономерности вовлечения мозговых структур при наркотизации в незрелом мозге — аналогия тому, что мы не находим четкие наркологические синдромы в детском и подростковом возрасте.
Наиболее насыщенными опиоидными рецепторами оказались стриатум и средний мозг. Минимум 27 корковых зон воспринимают бензодиазепины [Buchsbaum M. et al., 1985], в том числе ГАМК и серотонинергические рецепторы. Обнаружилось, что не только опиатные, но и бензодиазепиновые рецепторы сенситивны к широкому спектру наркотиков: возможна модуляция эффектов наркотиков под действием агони-стов и антагонистов, трансмиттеров этих рецепторов; например, антагонисты бензодиазепинов снимают эффекты канна-биса [Sethi В. В. et al., 1986]. Все медиаторы имеют несколько родственных рецепторов; к одному рецептору имеют отношение (хотя с разной степенью аффинитета) различные медиаторы, как, впрочем, и медикаменты. Обнаружено, например, что импульс на один и тот же нервный рецептор может быть как седативным (под действием морфина), так и стимулирующим (под действием фентанила), т. е. с одного рецептора можно получить под действием разных препаратов различный эффект [Звартау Э. Э., 1988]. То же мы можем ожидать от специальных «наркотических» рецепторов.
Ïðîäîëæåíèå èññëåäîâàíèÿ òàêèõ ìíîãîîáåùàþùèõ, «ïî÷òè ñïåöèôè÷åñêèõ» ñèñòåì âñêîðå îòêðûëî, îäíàêî, ÷òî íîâûå ðåöåïòîðû âîñïðèíèìàþò èìïóëüñ ïîñðåäñòâîì è äðóãèõ ïñèõîòðîïíûõ âåùåñòâ, íå òîëüêî íàðêîòè÷åñêèõ, à íàðóøåíèå ýòèõ ñèñòåì èìååò ìåñòî ïðè ìíîãèõ ïñèõè÷åñêèõ ðàññòðîéñòâàõ.  ÷àñòíîñòè, ñòîèò âîïðîñ î âîâëå÷åííîñòè îïèîèäíûõ ïåïòèäîâ â ïàòîãåíåç øèçîôðåíèè [Bischoff S. et al., 1986]. Ïðè ìàëîé äëèòåëüíîñòè øèçîôðåíèè, ïðåîáëàäàþùåé ïðîäóêòèâíîé ñèìïòîìàòèêå ýôôåêòèâíû ó-ýíäîðôèíû è õîëè-öèñòîêèíèíû [Verhoeven V., 1987], õîëèöèñòîêèíèíû è ð-ýí-äîðôèíû [Hollister L., 1987]. Íåéðîïåïòèäû óëó÷øàþò ñîñòîÿíèå áîëüíûõ ïðè ñòàð÷åñêîé è àëüöãåéìåðîâñêîãî òèïà äå-ìåíöèè; ïðè ôèçèîëîãè÷åñêîì ñòàðåíèè îáìåí ýíäîðôèíîâ çàìåäëÿåòñÿ [Giannmi A. et al., 1988]; óãíåòåíà îïèîèäíàÿ ñèñòåìà ïðè àíîðåêñèè è îñîáåííî ïðè äåïðåññèè; íî ïðè áóëè-ìèè ïðîäóêöèÿ ýíäîðôèíîâ îñòàåòñÿ âûñîêîé [Fullerton D. et al., 1986]. Ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ýíäîðôèíîâ îáíàðóæèâàåòñÿ ïðè ôèçè÷åñêîé íàãðóçêå — èçâåñòíûé ôåíîìåí ïîäúåìà íàñòðîåíèÿ ïðè ôèçè÷åñêîé ðàáîòå, çàíÿòèÿõ ñïîðòîì.
Углубление знаний о недавно открытых регуляторных системах, таким образом, выявляет те же закономерности их деятельности, что нам уже известны. Это и широкое, хотя с различной плотностью, представительство (не только в ЦНС) ре-цепторных полей, связь активности, как и концентрации медиаторов, с другими регуляторными системами, аффинитет, хотя и неравный, к ним различных нейромедиаторов, вовлеченность новых систем не только в процессы наркотизации, но и в другие особые состояния психики и всего организма — все, что делает специфичность опиоидной и других наркотических рецепторных систем весьма условной. Последние работы в области аффинитета рецепторов мозга к наркотикам — поиски специфических особенностей синаптического комплекса, в частности аллостерических характеристик, составляющих комплекс [Панченко Л. Ф., Балашов А. М., 2006].
Тем не менее дополнение наших представлений о патологии медиаторной системы знанием о существовании специальных рецепторов, воспринимающих наркотики, исправляет однобокость, перекос (дофамин, серотонин и пр.), делает теорию более гармоничной, красивой. То, что красиво — истинно, это признают даже математики1.
Но здесь мы, как и следовало ожидать, видим общую закономерность развития любой науки, развития знания. По мере изучения некоего феномена, неких связей перед исследователем открываются новые перспективы неизвестного. Знание не бывает окончательным.
Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что в комплексе самых разнообразных отклонений многих функций при остром и хроническом действии наркотиков нейромедиаторная система занимает центральное положение. Нейромедиаторная система реализует наркотический эффект, поэтому изменение ее функций нельзя считать защитным, они сущностны для нар-команической зависимости. Кроме того, динамика медиатор-ных изменений постоянна и последовательна на протяжении болезни, однотипна для разных форм наркомании. Эта закономерность отвечает тем требованиям специфичности, о которых шла речь выше.
Нам пока не ясен механизм развивающегося при злоупотреблении стимуляторами слабоумия — синдрома, казалось бы, противоречащего разовому клиническому действию этого ви-
'А. Н. Туполев на представленных ему чертежах нередко вносил правку от руки, без каких-либо расчетов — «так красивее». И действительно, аэродинамические характеристики самолета улучшались.
да наркотических средств. Если слабоумие при злоупотреблении эфедрином можно было объяснить интоксикацией марганцем (используемым в домашней технологии обработки эфедрина), то почему слабоумие развивается у кокаинистов? Сейчас исследователи возвращаются к изучению «органной» патологии мозга у наркоманов уже на новом уровне знаний и используя новые, более совершенные методики. Так, Е. А. Брюн и соавт. (2001) показали серьезные нейрофизиологические и нейропсихологические изменения в абстинентном синдроме (по снижению остроты состояния) при героиновой наркомании — форме, считающейся щадящей интеллект.
Роль еще одной регулирующей системы, эндокринной, в настоящее время неясна. Некоторые клинические эффекты разового и особенно постоянного приема наркотиков могут быть объяснены ее участием (см. Часть III). Функциональные взаимосвязи эндокринной и нейромедиаторной систем на определенном уровне неразделимы. Это наблюдается не только на примере отдельных синдромов. При депрессиях имеет место расстройство и нейромедиаторной, и эндокринной систем. В частности, органная патология, психоэндокринный синдром сопровождаются депрессией, что известно со времени М. Блейлера и описывается в настоящее время. Синдром Кушинга без депрессивной симптоматики и депрессия без эн-докринопатий показывают сходную активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Более трудна дифференцированная оценка участия эндокринных систем в процессе наркоманической зависимости. В острых опытах показано вовлечение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, щитовидной, половых желез, что коррелирует с активацией медиаторной системы, обменных процессов (синтез белков, окисление углеводов, жиров, водно-солевой обмен). Более того, ткани наркотизированных животных утрачивают способность воспринимать гормональные действия (в частности, гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы) за счет клеточных, мембранных, канальцевых изменений. И нейроме-диаторы, и гормоны ответственны за энергетический обмен. В свою очередь обменные регуляторы, например цАМФ, модулируют эндокринную и нейромедиаторную деятельность так же, как ряд других метаболических ферментов.
Дата добавления: 2015-08-04; просмотров: 760;