Лекція 1. Загальні уявлення. Місце імунології серед інших наук. 1 страница

На початку свого розвитку імунологія з’явилась як наука про боротьбу організму з інфекційними хворобами. Великі відкриття “ранньої ери” імунології (початок ХХ століття) були пов’язані із такими тяжкими хворобами як віспа, сибірська виразка, сказ, дифтерія. Поряд із поступовим розумінням того, як саме відбувається імунний захист організму, було розроблено ефективні вакцини і сироватки, що дозволили боротися із цими захворюваннями. Пізніше, у “середні віки” імунології (30-ті – 60-ті роки) стало зрозумілим, що імунна система не тільки бореться із втручанням зовнішніх інфекційних агентів, а взагалі підтримує індивідуальність даного організму, не дозволяючи внесення клітин і тканин іншої особистості і знищуючи власні клітини, що втратили риси своєї індивідуальності. І, нарешті, у “новітню еру” імунології (70-ті – 90-ті роки) поряд із розумінням дуже тонких процесів імунного розпізнання на рівні молекул білків та їх генів, стало зрозумілим, що імунна система не є особливою і відокремленою, вона використовує молекули і клітини, які приймають участь у багатьох інших процесах в організмі. На прикладі імунних процесів було відкрито ряд важливих загальнобіологічних закономірностей, а імунологічні методи стали загальнопоширеними у багатьох інших галузях біології. Зараз імунологія знаходиться на підйомі і дуже швидко розвивається: кожний рік приносить нові відкриття, а попередні уявлення змінюються, доповнюються, а інколи і відкидаються, замінюються новими.

Ми почнемо знайомство з імунологією з її історії. Історія кожної науки драматична, тому що роблять її вчені – люди із своїми пристрастями, вдачами. Крім того, сам процес наукового пізнання часто іде дуже непрямим і нелегким шляхом.

Термін “імунологія” походить від латинського “immunitas” – вільний від чогось, недоторканий, той, що не сприймає якихось зовнішніх втручань.

Історія імунології починається із ім’я англійського лікаря Едварда Дженнера. Дата першого імунологічного експерименту – 14 травня 1796 року. У цей день Дженнер ввів у надріз на шкірі плеча 8-річного хлопчика вміст пустули коров’ячої віспи (хвороби, дуже схожої на віспу, якою хворіли люди, але не заразної для людей). Основою цього експерименту послужило спостереження Дженнера, що жінки, які працювали із коровами, хворими на коров’ячу віспу, ніколи не хворіли на віспу людини. І Дженнер ризикнув: через два тижні, 1 червня 1796 року він заразив хлопчика віспою людини. І хлопчик не захворів. Це був перший документований приклад свідомої вакцинації, яка і отримала свою назву від латинського слова “vacca” – корова (вірус коров’ячої оспи називається Vaccinia).

Дженнер зробив перший, напівсвідомий крок у розумінні і використанні імунних процесів. Батьком імунології як науки вважають не його, а вченого, що з’явився майже через 100 років, Луї Пастера. Пастер відомий багатьма відкриттями, зокрема, це він фактично довів мікробну природу інфекційних захворювань і запропонував заходи по ослабленню та знищенню мікробних агентів (пастерізація). Пастер працював із збудниками декількох хвороб. У 1879 році він спостерігав, що введення ослаблених вібріонів курячої холери запобігає захворюванню курей. Цей підход був пізніше успішно застосований для запобігання сибірської виразки, сказу та краснухи тварин. Було встановлено принцип щеплень та розроблено їх схему. І тільки після цього Пастер ризикнув застосувати цей принцип для лікування людини. Приводом, як завжди, послужив випадок: в лабораторію, де працював Пастер, привели хлопчика, якого покусав скажений собака (це було у 1885 році). І Пастер ризикнув, користуючись принципами щеплення тварин, провести вакцинацію цього хлопчика проти сказу. Хлопчик не захворів і до кінця життя працював в Інституті Пастера привратником. А досліди Пастера принесли вченому світову славу. У 1888 році, на гроші, зібрані за міжнародною підпискою, було відкрито Інститут Пастера в Парижі. Він і зараз є відомим імунологічним центром. Пізніше інститути, або станції Пастера було створено у багатьох країнах світу. В Україні Інститут Пастера знаходиться в Одесі.

З 1901 року вченим, які зробили великий внесок у розвиток біології та медицини, почали вручати Нобелівські премії, що і донині є ознакою світового визнання. На прикладі цих премій цікаво прослідкувати за розвитком імунології у ХХ столітті, а також уявити собі місце цієї дисципліни серед інших біологічних наук. За 101 рік, що минули, Нобелівську премію присуджували 93 рази (виключаючи 8 років, що прийшлися на першу та другу світові війни). Імунологи отримували її 15 разів, тобто 1/6 усіх визначних відкриттів в галузі біології та медицини було зроблено імунологами і стосувалося імунологічних явищ. Ця цифра свідчить про важливість імунології у розумінні біологічних процесів. Розглянемо, за що ж присуджували Нобелівські премії з імунології у ХХ столітті – і ми станемо свідками головних віх розвитку імунологїї.

У 1901 році першу премію з біології та медицини було присуджено Емілю фон Берінгу, який працював в Інституті Коха в Берліні. Е. Берінг із своїми колегами Кітасато та Верніке показали, що імунітет до дифтерії та правцю утворюється завдяки появі у крові так званих антитоксинів (тепер ми називаємо їх антитілами, тобто фактично Берінг відкрив існування антитіл). Він виявив, що переніс сироватки крові, що містить антитоксини, до хворого на дифтерію чи правець, має лікувальний ефект. Таким чином, було відкрито шлях сироваткової терапії багатьох хвороб. Дифтерію і зараз у гострому періоді лікують конячими анти-дифтерійними антитілами. Як було сказано в анотації до Нобелівської премії, робота Берінга “дала в руки лікарів переможну зброю проти хвороби і смерті”.

У 1905 році премію одержав Роберт Кох за роботи і відкриття, пов’язані із туберкульозом. Він відкрив бацилу туберкульозу (палочка Коха) і розробив імунодіагностику цього захворювання: підшкірне введення туберкуліну давало місцеву запалювальну реакцію (феномен Коха) на шкірі у інфікованих індивідів. Окрім діагностичного значення, ця реакція стала основою для вивчення механізмів клітинного імунітету.

У 1908 році премію поділили наш співвітчизник Ілля Мечников та німецький вчений Пауль Ерліх за роботи у галузі клітинного та гуморального імуннітету. Мечников займався порівняльною ембріологією. В 1884 році, працюючи у біологічній лабораторії в Італії, він вперше спостерігав явище фагоцитозу у клітин лічинки морської зірки. Пастер запропонував йому місце у своєму Інституті в Парижі, де Мечников розробив фагоцитарну теорію імунітету (пізніше ці роботи лягли в основу теорії клітинного імунітету). Пауль Ерліх працював в Інституті Коха у Берліні. Він вивчав імунну відповідь на рослинні токсини абрін та ріцин, а також розробляв методи стандартизації дифтерійних сироваток. Ці роботи дозволили йому сформулювати так звану теорію бокових ланцюгів, яка стала основою теорії гуморального імунітету. В подальшому Ерліх працював у галузі фармакології, винайшовши зокрема сальварсан – препарат для лікування сіфілісу.

У 1913 році премію було присуджено Шарлю Ріше за роботи по анафілаксії. Цей французький фізіолог, подорожуючи морем, вивчав ефект ядів морських безхребетних (зокрема медуз) на організм людини. Він винайшов, що часто токсичний ефект залежав не тільки від властивостей яду як такого, а і від того, чи зустрічався організм із ним раніше: у цьому випадку ефект був значно сильніший. Було проведено аналогію із вторинною імунною відповіддю і, таким чином, вперше показано, що механізми імунітету можуть бути шкідливими для організму.

У 1919 році премію було видано бельгійському вченому Жюлю Борде, який працював в Інституті Пастера в Парижі, за вивчення комплемент-залежного лізису бактерій і еритроцитів. Пізніше Борде описав феномен фіксації комплементу і запропонував його для використання у діагностичних цілях. На основі цього феномену Вассерман розробив свій відомий тест на сіфіліс (реакція Вассермана), що використовується і понині.

У 1930 році премію одержав австрійський вчений Карл Ландштайнер за відкриття антигенів груп крові людини, що зробило можливими переливання крові від однієї людини до іншої. Пізніше він працював в Институті Рокфеллера у Нью Йорку, вивчаючи хімічну основу взаємодії антиген-антитіло.

У 1951 році премію було присуджено північноафриканцю Максу Тейлеру за розробку вакцини проти жовтої лихоманки. Він вперше довів, що жовту лихоманку викликає вірус і розробив атенуйовані (ослаблені) штами віруса, які зберігали свої імуногенні властивості, але не були патогенними для людини.

У 1957 році Даніель Бове, швейцарський дослідник, отримав премію за розвиток анти-гістамінної терапії для лікування алергії. Було відкрито, що гістамін і серотонін є важливими агентами у розвитку алергічної реакції. Бове вивчав їх дію на клітини вегетативної нервової системи і запропонував препарати, які заважали звільненню гістаміну. Ці ліки виявилися ефективними у лікуванні бронхіальної астми та сінної лихоманки. Пізніше він подорожував по Південній Америці, вивчив механізм дії кураре і запропонував кураре-подібні релаксанти, транквілізатори та анестетики, які широко використовуються у сучасній медицині.

У 1960 році премію було присуджено Макфарлану Бернету та Пітеру Медавару за відкриття явища надбаної імунної толерантності. Друга світова війна стимулювала фундаментальні дослідження у багатьох науках, у тому числі дослідження для підвищення приживлення трансплантантів шкіри та інших тканин у поранених та обпічених. Медавар, який працював в Оксфорді, винайшов, що відторгнення шкіри при трансплантації мало всі риси імунної реакції і базувалось на тих самих механізмах, що і відповідь на бактеріальні та вірусні інфекції. У 1946-47 роках Рей Оуен опублікував кур’йозне повідомлення про те, що генетично різні неоднояйцеві близнюки-теляти, які мали спільний кровообіг до народження, не відторгали у дорослому житті шкіру одне одного. Теоретичне обгрунтування цього явища було дане австралійським вченим М. Бернетом. Згідно до теорії Бернета, імунні реакції розвиваються досить пізно в ембріональному стані і всі антигени, з якими організм зустрічається до цього моменту, кваліфікуються ним як “свої“ і на них не розвивається у подальшому імунна відповідь. Будь-який антиген, що вводиться до організму у цей критичний період, буде сприйматися у подальшому як свій, буде неспроможний активувати імунну систему і викличе таким чином стан толерантності (несприйняття). Ці концепції лягли в основу клонально-селекційної теорії утворення антитіл, яку пізніше створив Бернет.

В 1972 році Родні Портер із Оксфорду та Джералд Едельман з Нью Йорку отримали премію за вивчення структури імуноглобулінів. За їхніми дослідженнями було створено модель молекули антитіла.

В 1977 році Розалін Йалоу, Роджер Гіллемін та Ендрю Шеллі було нагороджено за розробку радіоімунних підходів до аналізу пептидних гормонів, зокрема інсуліну. Р. Йалоу вперше показала, що у хворих на діабет, що не піддається лікуванню інсуліном, утворюються антитіла до інсуліну. Було розроблено метод на основі радіоактивного інсуліну, що дозволяв вимірювати нанограмові або навіть пікограмові кількості цього гормону. А Гілемін та Шеллі використали цей підхід для виділення та характеристики гормонів гіпоталамусу.

У 1980 році премію було присуджено Барую Бенацеррафу, Жану Доссе та Джорджу Снеллу за вивчення антигенів головного комплексу гістосумісності. Д. Снелл розробив ідею створення так званих конгенних мишей, які були абсолютно генетично ідентичними за виключенням одного локусу, що відповідав одному з генів головного комплексу гістосумісності. Ж.Доссе винайшов аналогічний комплекс на лейкоцитах людини. І, нарешті, Б. Бенацерраф показав, що гени головного комплексу гістосумісності та їх білкові продукти контролюють не тільки відторгнення трансплантантів, а і взагалі імунну відповідь на різні антигенні стимули.

Премію 1984 року було присуджено англійським вченим Цезарю Мільштайну та Джорджу Кьолеру за розробку методу створення моноклональних антитіл і шведу Нільсу Йерне за теоретичні обгрунтування концепцій функціонування імунної системи.

У 1987 році премію одержав японець Сусумі Тонегава за вивчення генів імуноглобулінів.

І, нарешті, у 1996 році премію було присуджено Пітеру Догерті та Рольфу Цинкернагелю за вивчення механізму генетичної рестрикції цитотоксичної імунної відповіді, що виявилося логічним продовженням роботи Б. Бенацеррафа.

Таким чином, можна бачити, що імунологічні дослідження у ХХ столітті проводилися в усьому світі: в Європі, Америці, Північній Африці, Австралії та Японії. Вони зробили свій великий внесок у лікування одних хвороб і у розуміння походження інших. За допомогою імунологічних досліджень стали можливими трансплантації органів і тканин, починаючи з переливання крові і закінчуючи пересадками серця. З’явилися імунологічні методи, які зараз застосовуються для вирішення багатьох біологічних задач. За останні роки отримано нові дані про розвиток імунної системи, механізми і регуляцію імунної відповіді, основи багатьох патологій імунної системи, зокрема, завдяки високому рівню досліджень в імунології, досить швидко було знайдено збудника СНІДу. Темпи розвитку імунології дають надію на подолання як СНІДу, так і інших небезпечних захворювань.

Неімунні механізми захисту організму. Еволюційне виникнення імунної системи.

Незважаючи на участь імунних механізмів у багатьох фізіологічних процесах, головною функцією імунної системи є захист макроорганізму від вірусних та бактеріальних інфекцій. Імунна відповідь, або надбаний імунітет, є вищим ступенем захисту, який з’являється у явному вигляді тільки у хребетних. У нижчих тварин є багато неспецифічних механізмів захисту, включаючи так званий природний імунітет, які також зберігаються у вищих тварин.

Від вторгнення зовнішніх інфекційних агентів тіло захищене шкірою та слизовими оболонками, які мають певні бактерицидні властивості завдяки зниженому рН (шкіра) та наявності лізоциму (слина). Клітини крові та деяких тканин здатні до неспецифічного фагоцитозу. Вони також продукують радикали кисню, такі як супероксидний аніон, пероксид водню, синглетний кисень, які шкідливі для вірусів та бактерій. Неспецифічним є альтернативний шлях активації комплементу, що є потужним механізмом захисту від бактерій. Велику роль в боротьбі організму з інфекціями відіграє реакція запалення, в ході якої утворюються білки гострої фази (наприклад, С-реактивний білок, що зв’язується з мікроорганізмами, до складу мембран яких входить фосфорилхолін) і інтерферони, які заважають реплікації вірусів і розповсюдженню інфекції. Вони також модулюють активність нормальних кілерів та еозинофілів - неспецифічних клітин, що приймають участь у знищенні інфекційних агентів. Нормальні кілери знищують клітини, уражені вірусом. Еозінофіли секретують спеціальний білок, який є потужним засобом для знищення гельмінтів.

Специфічний імунітет, той, що може відрізнити своє від чужого, з’являється разом із появою хребта. Серед перших хребетних, міног та міксин, у міноги вперше з’являється здатність відторгати трансплантовану тканину свого виду. Вважають, що ця властивість з’явилась у відповідь на паразитування на себе подібних, яке є поширеним серед міног. Як захист проти особистості-паразиту, міноги навчились розпізнавати “не себе” в межах одного виду. Від нижчих до вищих хребетних можна прослідкувати поступове ускладнення імунної системи: появу нових класів імуноглобулінів, розвиток генів головного комплексу гістосумісності. Вивченням цього займається спеціальна галузь імунології – еволюційна імунологія. Це цікава наука, яка дає можливість побачити, як на протязі еволюції відбиралися найбільш ефективні шляхи імунного захисту і як інколи одне і те ж саме завдання вирішувалось різними шляхами (наприклад, різноманітниість антитіл у птахів та ссавців досягається різними способами).

Імунна система та загальна схема розвитку імунної відповіді.

Імунна система складається із приблизно 10¹² імунних клітин і 10²⁰ молекул антитіл. Клітини об’єднані у лімфоїдні органи та тканини. В первинних лімфоїдних органах, до якихвідносяться кістковий мозок та тимус, відбувається утворення та созрівання імунних клітин. В ембріональному стані таку ж функцію виконує печінка. Зрілі імунні клітини мігрують у вторинні лімфоїдні органи, до якихвідносяться селезінка, лимфовузли, та лімфоїдна тканина слизових оболонок, до якої відносяться мигдалини, апендікс та так звані Пейєрові бляшки в кишечнику. Частина клітин знаходиться у кровотоці та лімфоїдних протоках.

Цікаво прослідкувати розвиток лімфоїдної системи у філогенезі. У земноводних і плазунів існують підкожні лімфоїдні міхури, розділені кранами, через які лімфа перетікає з одного в інший. Рух її забезпечується лімфоїдними серцями, яких може бути більше п’ятнадцяти (у саламандри). Лімфа повністю обгортає кровоносні судини і виконує функцію теплоізоляції. У птахів лімфоїдні міхури звужуються до судин, які пролягають вздовж кровоносних судин, а у ссавців – незалежно від них. У птахів лімфоїдні серця розвиваються тимчасово і перед вилупленням зникають. У ссавців такі серця не з’являються ніколи, і рух лімфи забезпечується скороченням гладеньких м’язів судин та скелетних м’язів (із чого стає зрозумілою роль руху як фактору здорового способу життя!). Окрім захисних функцій і теплоізоляції, імунна система холоднокровних відіграє роль у запасанні вологи: одна з жаб Австралії виживає на протязі трьох-п’яти літніх місяців, занурившись у грунт на глибину більше одного метра і використовує вологу підкожних лімфоїдних міхурів.

Імунними клітинами є лімфоцити. Це досить специфічний тип клітин, які при кровотворенні дуже рано відокремлюються від інших клітин крові. Морфологічно вони однорідні, але насправді – дуже різноманітні за своїми функціями. Від інших клітин їх відрізняє наявність антиген-специфічних рецепторів, що кодуються особливими генами. Відрізняють два головні типи лімфоцитів: Т і В. Т лімфоцити називаються так тому, що після утворення у кістковому мозку вони проходять дозрівання у тимусі. В лімфоцити отримали свою назву від так званої бурси Фабриціуса – органу, в якому у птахів відбувається дозрівання цього типу лімфоцитів. У ссавців цей процес проходить у кістковому мозку (bone marrow). Головною функцією В лімфоцитів є продукція антитіл, а також специфічне представлення антигену Т лімфоцитам. Функції Т лімфоцитів полягають у розпізнанні антигену, цитотоксичному знищенню інфікованих клітин і регуляції імунної відповіді. Як В, так і Т лімфоцити несуть на своїй поверхні антиген-специфічні рецептори, але тільки В лімфоцити можуть секретувати ці рецептори у розчин у вигляді антитіл.

У розвитку імунної відповіді, крім лімфоцитів, приймають участь і інші, не специфічні до антигену клітини, такі як дендритні клітини та макрофаги. Регуляція імунної відповіді може відбуватися за рахунок факторів, що продукуються нервовими та ендокринними клітинами. Таким чином, незважаючи на те, що лімфоцити є особливими клітинами і імунна система має чітко відокремлені органи і тканини, її функціонування пов’язане з іншими системами. На рівні організму говорять про триаду нервової, імунної та ендокринної систем.

Антигеном називають будь-яку речовину, що за певних умов викликає імунну відповідь. Введення антигену до організму (природне чи штучне) називається імунізацією. Реакція організму на імунізацію – імунна відповідь. Антитіла – це білкові молекули, що утворюється у відповідь на антиген і здатні специфічно зв’язувати його.

Форми імунної відповіді: гуморальна, тобто опосередкована розчинними чинниками, антитілами, і клітинна, опосередкована клітинами, що знищують інфіковані або видозмінені клітини власного організму або клітини трансплантату.

Дихотомія форм імунної відповіді, гуморальної чи клітинної, залежить від того, в якій формі потрапляє антиген в організм. Розчинні антигени: білки, токсини бактерій, продукти розщеплення бактерій чи вірусів, викликають гуморальну імунну відповідь, а інфіковані, трансформовані клітини або клітини трансплантату – клітинну. У цій дихотомії є великий біологічний зміст. Антитіла є першим бар’єром на шляху інфекції, вони знищують токсини і метаболіти, що продукуються бактеріями і можуть також бути цитотоксичними за рахунок комплемент-залежного лізису або опсонізації. Для знищення інфікованих клітин антитіла не є ефективними. У цьому випадку розвивається клітинна відповідь.

Розрізняють первинну та вторинну імунні відповіді. Первинна розвивається після першої зустрічі організму з антигеном, вторинна – після повторних імунізацій. Динаміка їх розвитку різна. Первинна відповідь має досить довгу латентну фазу і загалом невисокий рівень антитіл або цитотоксичних клітин, що швидко знижується. Антитіла первинної відповіді відносяться переважно до класу IgM. Вторинна відповідь розвивається значно швидше, має більш високий рівень антитіл чи цитотоксичних клітин, що утримується на протязі місяців. Антитіла вторинної відповіді відносяться до класу IgG. В основі такої різниці первинної та вторинної імунної відповіді лежить феномен імунної пам’яті. Основою цього феномену є утворення спеціальних клітин пам’яті (Т і В лімфоцитів), які, на відміну від звичайних лімфоцитів, живуть в організмі довго (роками) і здатні швидко реагувати на повторне вторгнення антигену. Тому імунітет може зберігатися на протязі всього життя організму.

Фази імунної відповіді:

1) процесинг та представлення антигену імунним клітинам, виконується дендритними клітинами та макрофагами (неспецифічно) або В лімфоцитами (специфічно),

2) розпізнання антигену, виконується Т лімфоцитами, і

3) ефекторна фаза, спрямована на знищення антигену, виконується антитілами, що продукуються активованими В лімфоцитами, або цитотоксичними Т лімфоцитами.

Корінна відзнака імунної відповіді від інших форм захисту організму – це її специфічність. На молекулярному рівні це означає, що молекули антигену і рецепторів Т і В клітин є взаємно комплементарними, тобто підходять один до одного як ключ до замка. Утворення такої специфічності довго було загадкою. Спочатку існували теорії, які стверджували, що антиген, який потрапляє в організм, індукує утворення необхідної комплементарної структури. Революційним кроком було створення М. Бернетом клонально-селекційної теорії імунітету. Суть її полягає в тому, що в організмі передіснують клітини з рецепторами всіх можливих специфічностей, причому кожна клітина несе тільки один тип рецептора. Антиген є фактором відбору, що стимулює розмноження, клонування певних клітин і, відповідно, продукцію антитіл однієї специфічності. Цікаво, що за часів Бернета функції лімфоцитів ще не були відомі і Бернет вважав антиген-специфічною клітиною макрофаг. Незважаючи на це, ідея виявилася вірною. Вона досить довго не сприймалася науковим світом, тому що важко було уявити наявність в організмі величезної кількості клітин різних специфічностей, здатних комплементарно зв’язати усі можливі антигени. Але згодом, коли було розшифровано структуру антитіл і будову їх генів, це виявилося цілком можливим. Зараз очевидно, що селекція є основою не тільки специфічної імунної відповіді, а й формування імунного репертуару в онтогенезі. Позитивна селекція необхідна для відбору клітин потрібної специфічності, а негативна – для знищення аутореактивних клітин, здатних завдати шкоди власному організмові.

Для розуміння механізмів розвитку імунної відповіді велику роль відіграло вивчення структури рецепторів Т і В лімфоцитів і принципів передачі сигналу від них всередину клітини. Стало очевидним, що незважаючи на спільний принцип комплементарності, Т і В лімфоцити впізнають антиген по-різному, у різних формах: В лімфоцити – у розчинному вигляді, а Т лімфоцити – лише у комплексі з білками головного комплексу гістосумісності на поверхні антиген-презентуючих клітин.

Імунні клітини спілкуються між собою як шляхом безпосереднього контакту, так і за допомогою розчинних факторів, так званих цитокінів. Цитокіни, - це те, що з’єднує між собою імунні клітини і інші системи організму, в першу чергу нервову та ендокринну.

За останні роки стало також зрозумілим, як імунні клітини мігрують в організмі, як вони впізнають адресу того органу чи тканини, куди вони повинні прямувати.

Як резюме вступної лекції, слід зазначити, що імунна система являє собою ефективний бар’єр для розпізнання, відокремлення “свого”, власного від “не свого”, чужерідного. Клітини, бактерії, віруси, розчинні речовини, що були розпізнані як “не своє”, ефективно зв’язуються антитілами і знищуються різноманітним військом імунних клітин. При цьому утворюється імунна пам’ять, в результаті чого при повторному контакті з антигеном відповідь розвивається значно швидше і сильніше: на цьому базується принцип щеплень. Імунна система досить складна і, як будь яка складна система, може давати збої. Тоді виникають аутоімунні захворювання, алергії та імунодефіцити. Про все це буде йти мова у подальших лекціях.

Лекція 2. Антигени, будова антигенних детермінант.

Антиген –функціональне поняття. Ним може бути будь-яка речовина, що здатна викликати імунну відповідь.

Потужними антигенами є білки. Це зрозуміло, оскільки більшість процесів імунного розпізнання – це білок-білкові взаємодії. Білковими і пептидними антигенами є токсини бактерій та змій, білки вірусів та тканинні антигени. Добре розпізнаються вуглеводи, що входять до складу клітинних стінок бактерій. Більшість мембранних білків вищих тварин – це глікопротеїди, тому антигени груп крові, наприклад, є полісахаридними. Нуклеїнові кислоти самі по собі не є імуногенними, але у комплексі з білками стають такими. Наприклад, аутоімунна відповідь при захворюванні на червону вовчанку включає відповідьнануклеопротеїди. Ліпіди можуть бути ефективно розпізнаними, якщо представлені з поверхневою клітинною молекулою CD1.

Класифікація антигенів.

1. Повні і неповні (гаптени).

2. Розчинні та корпускулярні.

3. Екзогенні та ендогенні.

4. Т-залежні і Т-незалежні.

5. Гетеро-, ізо(ало)- та аутоантигени.

1. Треба розрізняти поняття антигенності та імуногенності.

Антигенність (антигенна специфічність) – це здатність комплементарно зв’язуватися із антиген-специфічними рецепторами В і Т клітин. Вона притаманна майже всім відомим речовинам. Антигенами можуть бути пептиди, амінокислоти, вітаміни, і навіть АТФ, дінітрофенол чи іони металів. Але якщо просто ввести до організму одну з цих низькомолекулярних речовин, імунної відповіді не відбудеться. Такі антигени називають неповними або гаптенами. Гаптени викликають імунну відповідь тільки після кон’югації з високомолекулярними носіями. Імуногенність – це здатність викликати імунну відповідь, тобто стимулювати цілу низку подій, необхідних для активації імунних клітин. Імуногенність залежить як від структури антигену (молекулярна вага, просторова будова), так і від стану імунної системи реципієнта (репертуар білків гістосумісності та Т-клітинних рецепторів).

Силу імунної відповіді до слабкого антигену можна підвищити за допомогою ад’ювантів – речовин, що сприяють неспецифічній стимуляції імунної системи: мінеральні олії (ад’юванти Фройнда), окис алюмінію.

2. Розчинні (чужорідні білки, токсини, продукти деградації вірусів та бактерій) і корпускулярні (бактерії, віруси, чужорідні еукаріотичні клітини) антигени по-різному сприймаються імунною системою і, як зазначалося у Лекції 1, викликають різні форми імунної відповіді. В основі такого розділення лежить характер представлення антигенів клітинам імунної системи (Лекція 6). Так, розчинні антигени сприймаються і представляються як екзогенні (зовнішні), і результатом їх розпізнання є активація В лімфоцитів і синтез антитіл. Антигени бактерій і вірусів часто синтезуються всередині інфікованих клітин і тому сприймаються імунною системою як ендогенні (внутрішні). Результатом іх розпізнання є активація цитотоксичних Т лімфоцитів, що знищують інфіковані клітини разом із інфекційним агентом.

3. Т-залежні антигени, їх більшість, потребують участі у своєму розпізнанні Т-лімфоцитів. Деякі антигени, що містять фрагменти, які багато разів повторюються (полісахариди бактерій), здатні давати достатній сигнал В лімфоцитам без участі Т і називаються Т-незалежними. Вони викликають тільки синтез антитіл.

4. По відношенню до організму реципієнта антигени діляться на ауто- (власні), ало- або ізо- (свого виду) та гетеро- або ксеноантигени (іншого виду). Потужність імунної відповіді півищується від ауто- до гетероантигенів.

Використовують також термін тканинні антигени. Мається на увазі комплекс антигенів, притаманних певному органу чи тканині. Базується на різних фізіологічних функціях органів, що визначає їх певну біохімічну особливість. Пухлинні антигени – це специфічні розчинні чи асоційовані з клітинами речовини, що з’являються в організмі під часпухлинного росту. Часто їх називають раково-ембріональними, оскільки вони характерні також для ембріонального розвитку і з’являються в організмі жінки під час вагітності. Такими антигенами є, наприклад, альфа-фетопротеїн і трофобласт-специфічний глобулін. Їх визначення має значення для діагностики як вагітності, так і пухлинного росту.

Поняття антигенної детермінанти або епітопа.

Ще у 30-х роках було показано, що молекула білка може зв’язати декілька молекул антитіл одночасно. У 50-х роках стало ясно, що антитіла взаємодіють із діскретними ділянками на поверхні білкової молекули. Їх назвали антигенними детермінантами. Було сформульовано проблему: що складає антигенну детермінанту? Які властивості дозволяють тій чи іншій ділянці білка бути розпізнаній як чужерідній і викликати імунну відповідь?