Методы интенсивной терапии.

За последние десятилетия принципы терапии СКВ претерпели существенные, практиче­ски революционные изменения. На смену прерывистому назначению малых и средних доз глюкокортикостероидных гормонов (ГКС) пришли схемы длительного, много­месячного приема "подавляющих" доз ГКС и цитотоксические иммунодепрессанты. Комбинированная тера­пия преднизолоном, циклофосфамидом или азатиоприном позволила увеличить до 40 - 60% 5-летнюю выживаемость в различ­ных группах больных СКВ. Начиная с сере­дины 70-х годов, в практическую ревматоло­гию активно внедряется внутривенное вве­дение сверхвысоких доз метилпреднизолона и циклофосфана, обозначаемое впоследствии термином "пульс-терапия". С начала 80-х годов для купирования острой моно- или полиорганной недостаточ­ности у больных СКВ все чаще с успехом применяется экстракорпоральная терапия -гемосорбция и плазмаферез, вну­тривенное введение мегадоз иммуноглобу­лина G. Вскоре различные схемы и комбинации экстракорпоральных методов лечения и внутривенного введения ударных доз ГКС, циклофосфана и иммуноглобулина послужи­ли основой для определения принципов ин­тенсивной терапии СКВ.

Пульс-терапия метилпреднизолоном.Традиционным, классическим вариантом пульс-терапии считается внутривенное введение 1г метилпреднизолона за 30 - 40 мин в течение 3 дней. Патофизиологическим обоснова­нием для применения ударных доз ГКС яв­ляется их способность активно взаимодейст­вовать с системой иммунитета и подавлять воспалительные реакции. Один из важней­ших эффектов пульс-терапии - подавление активности нейтрофилов и моноцитов и способность вызывать транзиторную лимфопению. Тор­мозящее воздействие пульс-терапии на лимфоциты приводит к достаточно стойкому (2-4 нед) снижению уровня иммуноглобулинов и им­мунных комплексов в плазме крови, что важ­но в случаях гиперпродукции аутоантител и повышенном уровне циркулирующих им­мунных комплексов (ЦИК). Противовоспалительный и иммунорегуляторный эффект пульс-терапии в значительной степени обусловлен ее воздействием на си­стему цитокинов (в особенности на проти­вовоспалительные цитокины - интерлейкины -1,-6 и -8), фактор некроза опухоли и подавлением транскрипции генов металлопротеиназ и липокортина.

Впервые пульс-терапия метилпреднизолоном была с успехом при­менена у больных с активным волчаночным нефритом Kimberly в 1976 г. В дальнейшем 3-дневная пульс-терапия оказалась высокоэффектив­ным способом лечения при многих внепочечных проявлениях СКВ - лихорадке, по­лисерозите, полиартрите, в некоторых слу­чаях волчаночной церебропатии и цитопении.

Лихорадочный синдром, поли­артрит и полисерозит обычно бывают пол­ностью купированы на 2 - 3 день от начала пульс-терапии. Эффективность пульс-терапии при церебропатии подтверждается в случаях органического поражения мозга. При появлении первых симптомов (головные боли, зрительные расстройства) 1г метилпреднизолона вводится в течение 3-7 последующих дней. В случаях поперечного миелита эффективность пульс-терапии невысока, около 50%, и зависит от сроков начала лечения. Пульс-терапия высокоэффективна у больных СКВ с лейкопениями, в том числе и лекарственными, в некоторых случаях ауто­иммунной анемии и тромбоцитопении (синдром Верльгофа).

При лечении наиболее прогностически неблагопри­ятного и сложного для курации волчаночного нефрита пульс-терапия, безусловно, занимает одно из центральных мест. Эффективность лечения во многом зависит от длительности нефрита, морфологической стадии и выраженности почечной недостаточности. Наиболее эффективно назначе­ние 3-дневной пульс-терапии на самых ранних стадиях нефрита, без признаков серьезного изменения почечной ткани и почечной недостаточности. В этих случаях длительность "почечной" ремиссии может достигать многих месяцев и даже лет. У больных с активным быстропрогрессирующим люпус-нефритом стандартная пульс-терапия приводит к быст­рому уменьшению протеинурии, мочевого осадка и оте­ков, улучшению функции почек и стабилизации АД. Для повышения клинической эффективности пульс-терапии при про­грессирующем нефрите используется ежемесячное, по­вторное внутривенное введение 1 г метилпреднизолона в течение 6-12 мес.

Побочные явления пульс-терапии обычно ограничены та­хикардией, гиперемией лица и небольшим эмоциональ­ным возбуждением. Значительно более редко можно на­блюдать брадикардию, артериальную гипер- или гипотензию, кратковременный артрит крупных суставов, икоту. Известны единичные случаи внезапной смерти, желудочковые аритмии, вероятно, обусловленные остры­ми метаболическими нарушениями в миокарде. Для уменьшения риска кардиальных осложнений запрещено сочетание пульс-терапии и фуросемида.

Ударные дозы циклофосфана.Алкилирующий цитотоксик циклофосфан по частоте примене­ния у больных с острым и неблагоприятным течением СКВ прочно занимает второе место после ГКС. Наиболее эффе­ктивным в настоящее время считается внутривенное введе­ние ударных доз циклофосфана. При активном волчаночном нефрите циклофосфан назначают из расчета 1000 мг/м² поверхности тела или 15 - 20 мг на 1 кг массы тела. Наилучшие резуль­таты достигаются при ежемесячном назначении 1 г препа­рата в течение 6 мес, и далее по 1 г каждые 3 мес до 1,5 лет. Существует и более интенсивная схема внутривенного при­менения циклофосфана - по 500 мг еженедельно, длительностью до 10 нед. У больных СКВ с одновременным поражением по­чек, кожи, ЦНС и высокой иммунологической активно­стью целесообразно комбинированное назначение удар­ных доз метилпреднизолона и циклофосфана. Добавление 1 г циклофосфана во 2-й или 3-й день стандартной пульс-терапии метилпреднизолоном существенно повышает эффектив­ность лечения, приводит к быстрому улучшению клиниче­ской картины, нормализации иммунологических и воспа­лительных показателей активности.

Одновременное на­значение ударных доз метилпреднизолона и циклофосфана может быть высокоэффе­ктивным в лечении аутоиммунной волчаночной тромбоци­топении, анемии, распространенном поражении кожи и слизистых оболочек. Особенно актуальна комбинирован­ная пульс-терапия у больных с геморрагическим пневмонитом и таки­ми поражениями ЦНС, как поперечный миелит и пораже­ние зрительного нерва. Внутривенное введение метилпреднизолона в дозах от 250 до 1000 мг одновременно с циклофосфаном не только значитель­но усиливает противовоспалительный эффект терапии, но и обладает определенным протективным действием, ниве­лируя цитотоксические проявления циклофосфана.

Интенсивная те­рапия циклофосфаном, значительно расширяя возможности курации СКВ с полиорганной недостаточностью, имеет свои осо­бенности и ограничения. Так, у больных с люпус-нефри­том, успешно пролеченных циклофосфаном, может развиться обостре­ние вскоре после отмены препарата. Значительно снижает­ся эффективность пульс-терапии циклофосфаном при преобладании фиброзных и склеротических изменений в гломерулах (IV класс класси­фикации ВОЗ), нарушении азотовыделительной функции почек с развитием креатининемии. Среди побочных реак­ций и осложнений наиболее часто можно наблюдать лейко- и нейтропению, учащение вторичной инфекции и аменорею. Ударные дозы циклофосфана, вводимые внутривенно, практи­чески никогда не приводят к развитию геморрагического цистита, а угроза развития опухолей реально рассматрива­ется только при суммарной дозе более 60 г.

Внутривенный иммуноглобулин G.Внутривенный иммуноглобулин G является препаратом нормального полиспецифи­ческого иммуноглобулина, полученного из пула сыворо­ток не менее чем 5000 доноров. Коммерческий внутривенный иммуноглобулин G дол­жен содержать не менее 97% очищенной фракции IgG с сохранной функцией фрагментов F(ab) и Fc, без спонтан­ной агрегации, быть безопасным по ВИЧ и гепатиту и с пе­риодом полужизни - 21 день. Стандартными препаратами внутривенного иммуноглобулина G, отвечающими этим требованиям, являются сандоглобулин, октагам и некоторые другие препараты IV поколе­ния. Основные механизмы действия внутривенного иммуноглобулина G сводятся к бло­каде Fc-рецепторов клеток, ингибированию синтеза анти­тел, модуляции Т-лимфоцитов и влиянию на синтез цитокинов. Большое значение в реализации лечебного эффек­та имеет наличие в препарате антиидиотипических анти­тел.

При СКВ наибольшую эффективность препарата на­блюдают у больных с аутоиммунными цитопениями и при развитии тяжелой церебропатии, сопровождающейся ко­мой, судорогами и психозом. Внутривенный иммуноглобулин G в этих случаях назна­чают как "последнее средство" по 0,5 г на 1 кг массы тела в течение 5 дней. Описаны единичные на­блюдения успешного применения внутривенного иммуноглобулина G у больных с гене­рализованным кожным васкулитом, рецидивирующим по­лисерозитом и в случаях привычного невынашивания бе­ременности при антифосфолипидном синдроме.

У больных с волчаночным нефритом назначение внутривенного иммуноглобулин G требует большой осторожности из-за опасности рез­кого прогрессирования почечной недостаточности. Встречаются аллергические реакции в виде озноба, сы­пи, лихорадочной реакции, головокружения и тошноты. Абсолютным противопоказанием для применения внутривенного иммуноглобулина G является дефицит IgA.

Плазмаферез.В современном исполнении плазмаферез осуществляют с по­мощью центрифужной или мембранной технологии, с удалением за одну процедуру 40 - 60 мл/кг плазмы. Реко­мендуемые курсы плазмафереза состоят из 3 - 6 процедур, проводи­мых последовательно или с короткими интервалами. Плазмаферез у больных СКВ показан как "острое вмешательство" при осложненной криоглобулинемии, гипервязком синдроме и тромбоцитопенической пурпуре. Плазмаферез может быть использован как дополнительное высокоэф­фективное средство при состояниях, непо­средственно угрожающих жизни: молние­носный васкулит, полимиелорадикулоневрит, церебральная кома, геморрагический пневмонит. Оправдано подключение плазмафереза в случаях волчаночного нефрита, рефрактер­ного к ГКС и цитотоксикам.

Сорбционные методы лечения.Среди сорбционных методов лечения различают селективное и неселективное удаление из циркуляции патологических белковых структур. К неселективным отно­сится гемосорбция, в основе которой лежат физико-химические свойства активированного уг­ля. Помимо прямого удаления ЦИК, аутоантител и цитокинов, гемосорбция стимулирует антиидиотипическую активность, фагоцитоз и повышает чувствительность клеточных рецепторов к лекарственным препаратам. В лечении больных СКВ гемосорбция имеет те же показания, что и плазмаферез.

Селективная сорбция осуществляется с помощью селективных иммуносорбентов (биологических или химических), способ­ных целенаправленно удалять ревматоидный фактор, антитела к ДНК и ЦИК. Экспериментальные иссле­дования в этой области свидетельствуют о высокой эффективности иммуносорбентов у больных СКВ с высокой иммунологиче­ской активностью. Побочные проявления экстракорпоральной терапии обычно сво­дятся к транзиторной гиповолемии и озно­бу. Противопоказанием является язвенная болезнь в стадии обострения, маточное кровотечение, непереносимость гепарина.

Несмотря на подчас фантастические ре­зультаты в критических ситуациях при СКВ, плазмаферез и гемосорбция как самостоятельные мето­ды лечения редко находят свое место в пла­новой терапии. Их применение в значи­тельной степени сдерживается развитием так называемого синдрома рикошета, воз­никающим непосредственно после проце­дуры и характеризующимся рецидивом клинической активности и резким повыше­нием уровня антител и ЦИК.

Синхронизация интенсив­ной терапии. Синхронизация интенсив­ной терапии в виде многомесячной про­граммы, возможно, превосходит по эффек­тивности все известные способы лечения СКВ с неблагоприятным жизненным про­гнозом.

В основе синхронной программной интенсивной терапии лежит комбинация плазмафереза с пульс-терапией метилпреднизолоном и циклофосфамидом. Механизм действия связан со стимуляцией пролиферации лимфоцитов, индуцированной удалением аутоантител с помощью плазмафереза и последующим подавлением стимулированного клона ударными дозами циклофосфамида. Последовательное, «синхронное» применение процедур плазмафереза и пульс-терапии в настоящее время можно расценивать, как наиболее агрессивную патогенетическую терапию СКВ.

Существует несколько методик синхронной интенсивной терапии:

1) се­рия плазмаферезов из 3 - 6 последователь­ных процедур с дальнейшим коротким кур­сом мегадоз циклофосфана внутривенно;

2) начальная серия процедур плазмафереза (обычно 3) синхронно с внутривенным введением циклофосфана 1 г и метилпреднизолона 3 г и в дальнейшем по 1 процедуре плазмафереза в 1-3 мес в течение года, синхронно с 1 г циклофосфана и 1 г метилпреднизолона.

Вторая схема синхронной интенсивной терапии представляется более убе­дительной, так как обеспечивает программ­ный контроль в течение года.

Разработанная в Институте ревматологии РАМН программа лечения наиболее тяжелых форм СКВ с поражением почек предусматривает проведение на первом этапе 2-4 сеансов синхронной программной интенсивной терапии с интервалами в 2–3 дня, в дальнейшем ежемесячно проводится 1 процедура синхронной программной интенсивной терапии с синхронной инфузией 1 г метилпреднизолона и 1 г циклофосфамида в течение 6–12 месяцев. Такой метод лечения у больных с отягощенным течением волчаночного нефрита позволяет увеличить 10-летнюю выживаемость до 75% по сравнению с 40% при применении стандартной пульс-терапии.

Показания к программ­ному назначению комбинации плазмафереза и пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфаном:

- больные СКВ с неблагоприятным жизненным про­гнозом, обусловленным началом заболева­ния в подростковом и молодом возрасте;

- быстрое развитие нефротического синдрома;

- быстропрогрессирующий люпус-нефрит;

- стойкая артериальная гипертензия;

- развитие угрожающих жизни состояний (церебральный криз, попереч­ный миелит, геморрагический пневмонит, тромбоцитопения и др.).

В последние годы агрессивные методы лечения перестают быть "терапией отчая­ния", уделом реанимационных отделений и ургентных ситуаций. Плановое назначе­ние этих методов способно существенно улучшить отдаленный жизненный прогноз у значительной части больных СКВ.

В ближайшей перспективе вполне оче­видно появление новых схем и программ интенсивной терапии СКВ, например, син­хронизация внутривенного иммуноглобулина G и плазмафереза, иммуносорбции и циклофосфана, ударные дозы препаратов интерферо­на и антицитокиновых антител.