Нестероидные противовоспалительные препараты. Группа НПВС Применяемые препараты 1

При назначении НПВП следует руководствоваться следующими основными положениями:

- для уменьшения болей в суставах всем больным следует назначать НПВП;

- НПВП не влияют на прогрессирование деструкции суставов;

- лечение НПВП должно обязательно сочетаться с базовой терапией;

- эффективность НПВП у отдельных пациентов может существенно варьировать, и необходим индивидуальный подбор эффективного препарата;

- подбор эффективной дозы проводится в течение 1-2 недель;

- все НПВП выэывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, почек и сердечно-сосудистой системы;

- больным с факторами риска и/или диспепсическими симптомами показано эндоскопическое обследование;

- при парентеральном и ректальном путях введения НПВП уменьшается выраженность симптоматики, но не снижается риск развития тяжелых гастроэнтерологических осложнений;

- при наличии в анамнезе язвенной болезни в некоторых случаях целесообразно проведение противоязвенной терапии.

До начала лечения НПВП рекомендуется следующее обследование:

- общий анализ крови;

- исследование активности ферментов (АЛТ, АСТ);

- креатинин крови;

- гастроскопия (при наличии факторов риска гастроэнтерологической патологии).

Каких-либо "курсов" лечения НПВП при ревматоидном артрите не существует. Они применяются непрерывно, в течение всего периода активности процесса, т.е. на протяжении многих месяцев, а при необходимости – лет. Единственным фактором, ограничивающим длительный прием того или иного препарата, является его индивидуальная непереносимость.

Все НПВП, одни в большей, другие – в меньшей или минимальной степени, могут вызывать раздражение слизистой оболочки желудка, что выражается болями или жжением в эпигастральной области, изжогой, тошнотой. С целью уменьшения их нежелательного действия на пищеварительный тракт они должны назначаться во время или после еды. Но и это помогает не всегда. Кроме того, некоторым НПВП свойственны и другие, подчас серьезные, побочные эффекты, ограничивающие сферу их применения.

В настоящее время более перспективными считаются ингибиторы циклооксигеназы–2 (ЦОГ-2). К числу ингибиторов ЦОГ-2 относятся нимесулид (нимесил, найз), целекоксиб (целебрекс). Перечисленные препараты в значительно меньшей степени раздражают слизистую желудочно-кишечного тракта и в то же время обладают выраженными противовоспалительным и аналгетическим действиями.

Показаниям к назначению селективных нестероидных противовоспалительных средств (ингибиторов ЦОГ-2) являются следующие состояния:

- возраст старше 65 лет:

- тяжелое поражение желудочно-кишечного тракта в прошлом (язвы, кровотечения, перфорации);

- сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистая патология и пр.);

- необходимость в приеме высоких доз НПВП;

- сочетанный прием нескольких НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);

- прием глюкокортикоидов и антикоагулянтов;

- инфекция Helicobacter pylori.

Не следует назначать целекоксиб (целебрекс) пациентам с аллергией к сульфосодержащим препаратам в анамнезе (сульфаниламиды, бисептол).

Базисные средства.

Действие базисных средств рассчитано на иммунодепрессию, т.е. вмешательство разными для каждого препарата или группы препаратов путями в интимные патогенетические механизмы ревматоидного артрита. Они способны на длительный срок подавлять активность заболевания, стабилизировать рентгенологическую картину и, по последним сведениям, даже способствовать заживлению костных эрозий.

К сожалению, нередко базисные средства назначаются недопустимо поздно или не назначаются вовсе из-за боязни тяжелых осложнений. Действительно, применение некоторых из них сопряжено с известной долей риска, но его не следует преувеличивать. Назначая тот или иной препарат, нужно внимательно изучить исходные противопоказания, вероятные побочные эффекты, пунктуально выполнять рекомендации, направленные на их раннее выявление, т.е. держать лечение под постоянным контролем. На определенном этапе эволюции ревматоидного артрита приемлемой альтернативы базисным средствам не существует. Отказаться от них — значит обречь большинство больных на неминуемую и чрезвычайно "жестокую" инвалидизацию.

Вопрос о назначении базисных средств обычно возникает не ранее 6 месяцев от начала ревматоидного артрита, ибо, как упоминалось выше, до этого его течение непредсказуемо и не исключает ремиссии под влиянием только НПВП. Если же заболевание продолжается на протяжении полугода, то, скорее всего, оно не пройдет.

Показания к назначению базисных средств формулируются следующим образом:

1. Сохранение активности процесса в течение 6 месяцев, несмотря на постоянный прием НПВП.

2. Проявление признаков прогрессирования заболевания.

3. Потребность в больших дозах гормонов и кортикостероидная зависимость.

Общий принцип их применения заключается в следующем:

- вначале препарат назначается в более высокой, лечебной дозе;

- когда эффект получен, переходят на длительную поддерживающую терапию.

В последнее время подход к назначению базисных препаратов несколько изменился: считается целесообразным более раннее назначение их. В частности, в клинических рекомендациях «Лечение ревматоидного артрита» (ред. Е.Л. Насонов, 2006) приводятся следующие основные положения:

- у пациентов со стойким и/или эрозивным артритом базисная терапия должна начинаться как можно раньше (в пределах 3-х месяцев от момента развития симптомов болезни), даже если они формально не соответствуют диагностическим критериям ревматоидного артрита («недифференцированный» артрит);

- «позднее» назначение базисных средств (через 3-6 месяцев от начала болезни) ассоциируется со снижением эффективности;

- чем больше длительность болезни, тем ниже эффективность базисных средств.

Как показывает опыт, даже по достижении полной и, казалось бы, стойкой ремиссии, прекращение лечения почти неизбежно ведет к рецидиву заболевания.

В качестве базисных средств в последние годы использовались иммунодепрессанты (азатиоприн, Д-пенициллинамин), антиметаболиты (метотрексат), алкилирующие средства (циклофосфамид), сульфаниламиды (сульфасалазин), препараты золота (кризанол).

С учетом клинических данных, в первую очередь следует рекомендовать метотрексат, лефлуномид, римикейд (инфликсимаб). Азатиоприн, Д-пенициллинамин, циклофосфамид, хлорамбуцил применяются редко из-за побочных эффектов и отсутствия достоверных данных о влиянии на прогрессирование поражения суставов.

Хинолиновые производные (делагил, плаквенил, хлорохин), широко применявшиеся ранее, не оправдали в полной мере возлагавшихся на них надежд.

При возникновении побочных явлений или неэффективности выбранного базисного средства, что выясняется через 4-6 месяцев, его заменяют другим и т.д.

Переносимость цитостатических иммунодепрессантов можно считать вполне удовлетворительной. В дозах, достаточных для подавления ревматоидного процесса, необратимое угнетение кроветворения наблюдается редко, в основном из-за пренебрежения регулярным контролем над картиной крови. Чаще развивается умеренная и обратимая нейтропения, не грозящая инфекционными осложнениями. Препарат отменяется только тогда, когда количество лейкоцитов в крови падает до 2,5×10⁹/л.

Иммунодепрессанты способны вызывать хромосомные аберрации, что ассоциируется с увеличением канцерогенного риска в отдаленном будущем. Однако при современной тенденции начинать лечение ревматоидного артрита с небольших доз и быстро уменьшать их до поддерживающих, вероятность критического снижения противоопухолевого иммунитета маловероятна или минимальна. По крайней мере, повышение частоты злокачественных опухолей у больных ревматоидным артритом, леченных цитостатиками, до сих пор зарегистрировано не было.

В последние годы фармакотерапия ревматоидного артрита выходит на новую ступень, что связано с разработкой новой группы лекарственных средств, получивших название биологических агентов (biologic agents). Механизм их действия связан с подавлением синтеза "провоспалительных" цитокинов (ФНО-a и ИЛ-1), играющих фундаментальную роль в иммунопатогенезе ревматоидного артрита. В настоящее время в России зарегистрированы МАТ и ФНО-a (ремикейд). Применение этих препаратов позволяет снизить активность иммунопатологического процесса и добиться клинического эффекта, улучшить качество жизни и замедлить рентгенологическое прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, устойчивых к предшествующей терапии стандартными базисными препаратами. Ремикейд обычно используют в комбинации с метотрексатом у пациентов с активным ревматоидным артритом, не отвечающих на монотерапию метотрексатом.

Поскольку монотерапия базисными препаратами во многих случаях не позволяет контролировать прогрессирование болезни, широко изучается вопрос о возможности использования комбинированной терапии несколькими базисными препаратами. Наиболее хорошо изученными комбинациями являются циклоспорин+ метотрексат и "тройная" терапия: метотрексат, сульфасалазинигидроксихлорохин. Следует, однако, подчеркнуть, что, хотя комбинация циклоспорина и метотрексата более эффективна, чем монотерапия метотрексатом, при длительном ее применении у части пациентов отмечено развитие артериальной гипертензии и увеличение уровня креатинина. Более перспективным направлением лечения представляется комбинированная терапия базисными (метотрексат, лефлуномид) и биологическими (ремикейд и др.) препаратами.

Метотрексат.Антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Подавляет синтез и репарацию ДНК, клеточный митоз, влияет на синтез РНК и белка. Оказывает цитостатическое и иммунодепрессивное действие.

Лефлуномид.Является новым лекарственным средством с противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, которое специально разрабатывалось для лечения ревматоидного артрита. При назначении лефлуномида клинический эффект развивается уже через 4 недели и сохраняется, по крайней мере, 5 лет. Теоретическим обоснованием для применения лефлуномида при «раннем» ревматоидном артрите является его способность ингибировать остеокласт - опосредованную костную резорбцию и взаимодействие Т-лимфоцитов с «антигенпрезентирующими» клетками на ранних стадиях иммунного ответа.

Ремикейд (инфликсимаб).Инфликсимаб (ремикейд) способен селективно подавлять действие провоспалительных медиаторов, вырабатываемых клетками синовиальной оболочки.

Условия для назначения ремикейда:

- достоверный диагноз ревматоидного артрита;

- высокая активность ревматоидного артрита;

- отсутствие эффекта или плохая переносимость терапии 2 стандартными базисными средствами (одним из которых должен быть метотрексат).

Противопоказания к назначению ремикейда:

- беременность и кормление;

- тяжелый сопутствующий инфекционный процесс;

- выраженная сердечная недостаточность;

- повышенная чувствительность к ремикейду;

- возраст менее 18 лет.

Ремикейд является белковым веществом, в результате чего может вызывать аллергические реакции.

Лечение тем или иным базисным средством должно быть немедленно прервано при возникновении следующих патологических симптомов:

- уровень лейкоциов £ 4,0*10 9/л;

- уровень нейтрофилов £ 2,0*10 9/л;

- уровень тромбоцитов £ 150*10 9/л;

- протеинурия ³ +1,

- гематурия ³ +1,

- реакция гиперчувствительности (поражение кожи, гепатит, пневмонит),

- 2-х кратное увеличение активности ферментов,

- внезапное появление кашля и одышки,

- необъяснимое снижение уровня альбумина.

Глюкокортикостероиды.

Глюкокортикостероиды (ГКС) до сих пор занимают значительное место в лечении ревматоидного артрита. Они действуют настолько мощно, что человек через несколько дней может почувствовать себя здоровым. Но это обманчивое впечатление, поскольку их отмена тут же влечет за собой рецидив симптоматики.

К тому же, доза преднизолона свыше 10 мг в сутки через несколько недель или месяцев приводит к развитию побочных явлений, в частности признаков гиперкортицизма (синдрома Иценко-Кушинга). Если добавить, что гормоны не улучшают прогноза ревматоидного артрита, станет окончательно понятна не только опасность, но и ненужность использования их у подавляющего числа больных. Даже короткие курсы стероидной терапии почти всегда оборачиваются необходимостью их пожизненного использования, т.е. развитием кортикоидной зависимости со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Стероидные гормоны следует назначать по следующим ограниченным показаниям:

1.Тяжелотекущая, высокоактивная форма ревматоидного артрита, не уступающая НПВП. В таких случаях к лечению в обязательном порядке привлекают базисные средства. Но их эффект сказывается не сразу. На этот период "терапевтического вакуума" и назначаются ГКС с тем, чтобы на фоне начавшегося действия базисного средства осуществить их постепенную отмену.

2. Выраженные системные проявления.

3. Сохраняющаяся активность процесса, несмотря на методически правильную базисную терапию.

Отмена ГКС производится медленно, на ¼ таблетки каждые 5-6 дней или еще осторожней. Полностью избавить от них больного удается далеко не всегда.

Для лечения ревматических заболеваний используют почти исключительно глюкокортикоиды короткого действия - преднизолон и метилпреднизолон. Длительный прием триамцинолона нежелателен из-за более частого развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта, а дексаметазона - из-за выраженного подавления функции коры надпочечников и значительной задержки жидкости.

Противопоказания к назначению ГКС:

- остеоартроз,

- дегенеративные поражения позвоночника,

- фибромиалгия,

- остеоненкроз,

- спондилоартропатии,

- инфекционные артриты

- феномен Рейно

- склеродермический фиброз.

Местное введение ГКС.

Показания для внутрисуставного введения ГКС (по Y. Hollander):

1. Периферический моно- или олигоартрит неинфекционной этиологии.

2. Наличие противопоказаний к системному применению глюкокортикоидов, «базисных» средств и нестероидных противовоспалительных препаратов.

3. Выраженный синовит нескольких суставов при нерезкой выраженности периартикулярного воспаления.

4. Как вспомогательное средство при базисной терапии для более быстрой ликвидации суставных явлений.

5. Как вспомогательное средство при системном применении стероидных гормонов или нестероидных противовоспалительных препаратов.

6. Как вспомогательное средство при некоторых ортопедических мероприятиях.

7. Как вспомогательное средство в реабилитации и для предупреждения суставных деформаций.

Противопоказания для внутрисуставного введения ГКС (по Y. Hollander):

1. Наличие инфекции в суставе или по соседству.

2. Наличие воспалительных явлений во многих суставах.

3. Серьезные суставные разрушения и выраженная деформация.

4. Локализация воспаления в суставах позвоночника.

5. Отсутствие эффекта или слабый эффект от первых внутрисуставных введений.

6. Посттравматический артрит с внутрисуставным переломом.

7. Тяжелый околосуставный остеопороз.

Требования к внутрисуставному введению ГКС:

1. Строгое соблюдение правил асептики.

2. Использование одноразовых игл и шприцев.

3. В каждый сустав используется отдельная игла.

4. Запрещается пальпация кожи пальцем, где планируется пункция сустава; возможна пальпация только через стерильную салфетку.

5. При наличии жидкости в полости сустава перед введением ГКС ее необходимо удалить. Для введения препарата в этом случае используется другой стерильный шприц.

6. Больной должен быть в шапочке. Волосы убраны.

7. Больной во время процедуры должен молчать.

Помимо введения ГКС, в сустав можно вводить цитостатические препараты. Чаще всего вводится циклофосфан в комбинации с небольшими дозами стероидов. Суммарная доза препарата не превышает 800-2000 мг. Курс лечения составляет 2-5 инъекций. Техника введения аналогична локальному введению ГКС.

Показания к внутрисуставному введению цитостатиков:

1. Артрит без признаков деструкции, не поддающийся лечению стероидами.

2. Артрит с деструкцией сустава, когда хирургическое лечение противопоказано.

Проведение локальной терапии ревматоидного артрита может сопровождаться следующими осложнениями:

- инфицирование сустава,

- асептический некроз кости,

- повреждение внутренних структур,

-локальная атрофия мягких тканей,

-местное обострение синовита.

В последние годы при неэффективности терапии стероидами и цитостатиками используется внутрисуставное введение радиоизотопов.

Показания для внутрисуставной терапии радиоизотопами:

1. Упорный артрит, не поддающийся местной терапии ГКС и цитостатиками в течение 6 месяцев.

2. Ревматоидный артрит 1-3 стадии, когда имеются противопоказания к оперативному лечению.

Противоказания для внутрисуставной терапии радиоизотопами:

1. Выраженная костно-хрящевая деструкция.

2. Гнойничковые заболевания кожи, гнойные процессы различной локализации.

3. Выраженные изменения крови (лейкопения, тромбоцитопения, анемия).

4. Выраженные заболевания печени и почек.

5. Опухоли.

6. Менструация и беременность.