Свертывание крови и фибринолиз при травматической болезни.

Отличительной чертой гемокоагуляционных изменений при тяжелой сочетанной травме является активация обоих путей сверты­вания крови — внутреннего и внешнего [74, 78, 98].

Активирование каскада свертывания крови по внутреннему пути (по пути активного фактора XII) осуществляется через механизмы обратной связи фактора XII с появляющимися в посттравматическом периоде и имеющими жизненно важное значение гуморальными и клеточными медиаторами — калликреином, кининами, продуктами расщепления комплемента, метаболитами циклооксигеназного пути арахидоновой кислоты, продуктами фибринолиза и активирования клеточных элементов. Активный фактор XII является для этого пути пусковым. В результате таких взаимосвязей начинает функциониро­вать “мост” (комплекс фактор ХПа-калликреин-высокомолекулярный кининоген) между эндогенными и экзогенными механизмами свертывания крови и одновременно активируется фибринолиз.

Вследствие повреждения костных структур и мягких тканей в систему кровообращения попадает тканевой тромбопластин (фак­тор III) — активатор ферментных процессов внешнего пути свертывания, приводящего посредством активного фактора Х к активации тромбокиназы. С этого момента реакция свертывания крови проте­кает общим путем и приводит к образованию мощного индуктора коагулопатии потребления — тромбина.

Установлено также [5] еще более важное свойство тромбопластина — оказывать в комплексе с фактором VII сильное активирующее действие на фактор IX, в результате чего даже малые дозы тканево­го тромбопластина способны запустить процесс свертывания крови не только по внешнему, но и по внутреннему пути.

Наличие сильных ингибиторов свертывания крови защищает орга­низм от избыточных гемокоагуляционных реакций. В этой связи неко­торые авторы [98] считают, что посттравматическое активирование си­стемы свертывания по внешнему пути в остром периоде болезни не имеет решающего значения. Оно привлекает к себе внимание лишь только в более поздних периодах, когда в результате активирования альвеолярными макрофагами клеток эндотелия (особенно в легких) может наступить высвобождение тканевого фактора III и вследствие этого — активация ряда промежуточных процессов, приводящих к от­ложению фибрина и формированию так называемых интраваскулярных, интраальвеолярных, интерстициальных фибриновых депо.

Свертывающей системе противостоит мощная система противосвертывающих механизмов, представленных антикоагулянтами и антикоагулянтами, образующимися в процессе свертывания крови и фибринолиза. Из всех независимо синтезируемых в организме антикоагулянтов наиболее активен, универсален по действию и важен для поддержания жидкого состояния крови — антитромбин III (AT III). Этот относящийся к альфа-2-глобулинам белок инактивирует не только тромбин, но и все другие активированные ферментные фак­торы свертывания (XIIa, XIa, IXa, Xa и отчасти VIIa). Он же являет­ся плазменным кофактором гепарина. Без AT III гепарин не оказы­вает антикоагулянтного действия. Местом синтеза AT III, согласно современным представлениям, является сосудистый эндотелий. Гепарин фиксирует AT III на поверхности эндотелиальных клеток, чем и повышает тромборезистентность интимы [5].

Другой представитель этой группы антикоагулянтов — альфа-2-макроглобулин, в противоположность AT III, взаимодействует толь­ко с тромбином и является слабым его ингибитором. Действие его становится ощутимым лишь при депрессии AT III.

Согласно результатам наших исследований, активность в крови AT III в течение 1-х суток после травмы резко снижается. При этом наиболее выраженное ее падение отмечалось у пострадавших с мас­сивной кровопотерей и шоком III—IV степени спустя несколько часов от момента травмы (на 55 % относительно нормы) и к концу первых суток (на 30 %). Снижение активности AT III на 40 % при по­ступлении пострадавших в клинику определялось при тяжелой соче­танной травме с тяжелыми черепно-мозговыми повреждениями, что безусловно было обусловлено его потреблением в результате усиле­ния процессов свертывания, вызванного попаданием в систему кро­вообращения мозгового тромбопластина, а также расстройством цен­тральной регуляции гемостатического потенциала. Следует отметить, что снижение активности AT III в первые часы после травмы более, чем на 50 % наблюдалось в основном у пострадавших, умерших в шоковом периоде травматической болезни. Гнойно-септические ос­ложнения развивались у тех пострадавших, которые при поступлении в стационар имели уровень AT III на 40 % ниже нормы. В последую­щие сроки антитромбиновая активность была в пределах физиологи­ческих значений при благоприятном исходе лечения или на постоян­но низком уровне — при летальном исходе.

Активность альфа-2-макроглобулина, по данным Т.Ю.Супрун [41], также значительно снижается при тяжелой сочетанной травме (на 35—40 %). однако в отличие от AT III снижение уровня альфа-2-макроглобулина происходит пролонгированно и не зависит от тяже­сти повреждения, течения и исхода травматической болезни.

В свертывающей системе крови на всех этапах каскада действуют механизмы самоограничения процесса — одни и те же факторы мо­гут выступать вначале как коагулянты, затем как антикоагулянты. Некоторые продукты фибринолиза также приобретают антикоагулянтные свойства — тормозят агрегацию тромбоцитов и полимериза­цию фибрина. Накопление их может способствовать кровотечению.

Система протеаз, осуществляющая лизис (протеолиз) фибрина, получила название фибринолитической, или плазминовой. системы. Она состоит из четырех основных компонентов: плазминогена (про­фермента плазмина). плазмина (активного фермента), физиологиче­ских активаторов и ингибиторов плазминогена.

Существующие в организме механизмы активации плазминогена весьма разнообразны, но, подобно механизмам свертывания крови, их подразделяют на внутренние и внешние.

Ведущий внутренний механизм активации фибринолиза запуска­ется тем же фактором XIIа, которым инициируется внутренний путь свертывания крови. Фактор ХIIа, взаимодействуя с прекалликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы, активирует плазминоген. Таким образом, плазмин, являясь одним из наиболее мощных факторов свертывания, сам активируется активным фактором ХIIа, компонентами калликреин-кининовой системы, тромбином, что свидетельствует о тесной взаимосвязи процессов свертывания крови и фибринолиза, их взаиморегуляции.

Внутренний путь регуляции фибринолиза является базисным, осуществляющим активацию плазминовой системы не вслед за сверты­ванием крови, а одновременно с ним. Он функционирует по “замк­нутому” циклу, так как образующиеся первые порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII на фрагменты, иниции­рующие трансформацию прекалликреина в калликреин [5]. При та­кой интенсивной самоактивации и усиленном внутрисосудистом свертывании крови ХПа-калликреинзависимый фибринолиз истоща­ется быстро, раньше других механизмов фибринолиза. Лимитирую­щими факторами являются в первую очередь высокомолекулярный кининоген и прекалликреин [5]. Их плазменный резерв при тяжелой сочетанной травме значительно снижается, особенно в первые трое суток после травмы. Это снижение наиболее выражено у пострадав­ших с летальным исходом травматической болезни [19, 41]. При этом, по данным тех же авторов, уровень плазменного высокомолекулярно­го кининогена снижается более значительно (на 50—70 % относитель­но нормальных величин), чем уровень прекалликреина (на 15—20 %). Начиная с 7-х суток в последующем содержание обоих компонентов калликреин-кининовой системы в плазме крови нормализуется.

В условиях выраженного снижения функции ХIIа-зависимого фибринолиза в шоковом и раннем постшоковом периодах величина общей фибринолитической активности, по нашим данным, находит­ся в пределах нормальных значений, умеренно (в 1.5 раза) или резко (в 2.0—3.5 раза) повышается и предопределяет последующее клиниче­ское течение болезни. Так, увеличение активности фибринолиза до 50.8±8.9 % отмечается у пострадавших, умерших в периоде шока: фибринолитическая активность (при поступлении 34.0±5.4 %) определя­ется при летальном исходе от гнойно-инфекционных осложнений: величина в пределах нормальных цифр характерна для благоприят­ного исхода лечения, независимо от клинического течения болезни. Значительное усиление фибринолитической активности при одновре­менно выраженном потреблении прекалликреина и высокомолеку­лярного кининогена, вероятно, возможно в результате включения внешних механизмов активирования плазминогена, а также альтер­нативного фибринолиза.

Известно, что важнейшими стимуляторами внешнего механизма фибринолиза являются синтезируемые в сосудистой стенке белковые активаторы плазминогена. При этом про- и антикоагулянтные свой­ства эндотелия определяются состоянием системы гемостаза. Значи­тельную роль в плазминовой активации играют также протеазы эри­троцитов, тромбоцитов, и особенно лейкоцитов. Полиморфноядерные лейкоциты обеспечивают не только плазминовый фибринолиз, но и, секретируя цитокиназы (внутриклеточные протеазы: эластазу, коллагеназу, катепсин О, осуществляют альтернативный неплазминовый лизис фибрина. При этом образуются иные продукты расще­пления фибрина, чем при его плазминовом лизисе. Альтернативный механизм фибринолиза играет важную роль в ограничении размеров тромбов и в деблокировании микроциркуляторного русла при диссеминированном внутрисосудистом свертывании [5].

Организм обладает большим потенциалом ингибиторов, антиакти­ваторов фибринолиза, антиплазминов. Наиболее важный из них — относящийся к альфа-2-глобулинам антиплазмин, способный нейт­рализовать более ²/, всего плазмина, образующегося при максималь­ной активации плазминогена. Из других ингибиторов фибринолиза заслуживает упоминания обладающий значительно более слабым антиплазминовым действием альфа-2-макроглобулин. Имеются дан­ные, свидетельствующие о том. что альфа-2-макроглобулин не столь­ко препятствует фибринолизу, сколько защищает плазмин от других, более мощных ингибиторов.

В процессе фибринолиза происходит последовательное отщепление пептидов от фибриногена (фибрина). При этом продукты деградации фибриногена обладают самостоятельной выраженной биологической активностью: ранние — повышают проницаемость сосудов, влияют на тромбоцитарный гемостаз. систему комплемента, конечные — комплексируясь, действуют как антикоагулянты, подавляют агрегацию тромбоцитов. Индуцируя метаболизм арахидоновой кислоты в легких, про­дукты деградации фибриногена формируют ряд пульмональных пато­физиологических реакций — повышение проницаемости сосудов и секвестрацию тромбоцитов и гранулоцитов в легочном кровотоке, уси­ление пролиферации фибробластов и альвеолярных клеток, образова­ние микроателектазов, повреждение функции сурфактанта.

Помимо ферментной фибринолитической системы, в организме функционирует система неферментного фибринолиза. Он осуществ­ляется комплексными соединениями гепарина с гормонами (особен­но активен комплекс гепарин-АТ III-адреналин) и компонентами свертывающей, или фибринолитической, системы. Неферментный фибринолиз не ингибируется антиплазминами и антиактиваторами плазмина. Роль и активность его при тяжелых травмах не изучались.

Одним из наиболее грозных нарушений гемостаза при травматиче­ской болезни является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Его основу составляет рассеянное свертывание крови в микроциркуляции с образованием микросгустков и агрегатов клеток крови, блокирующих кровообращение в органах и вызывающих в них вследствие гипоксии глубокие дистрофические изменения. Вслед за интенсивным свертыванием крови развивается гипокоагуляция, тромбоцитопения, геморрагический диатез. Несмотря на большое разнооб­разие причин, вызывающих ДВС, ведущее значение принадлежит активации коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза. При этом, пока ингибиторные механизмы свертывания крови и элиминирующая функция ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) способны регулиро­вать этот процесс, повышение свертывемости крови остается транзиторным феноменом, не представляющим опасности для организма. Напротив, при истощении антикоагулянтных механизмов и тромбинемии развивается ДВС.

Особенность ДВС-синдрома при травматическом шоке состоит в том, что в его инициации в равной мере принимают участие акти­ваторы и внутреннего, и внешнего путей свертывания крови. Пост­травматическое повышение концентрации в крови прокоагулянтов и веществ, непосредственно активирующих плазменную систему свертывания (адреналин, компоненты калликреин-кининовой сис­темы, XII фактор, эндотоксины, тканевой тромбопластин), сниже­ние их клиренса в результате блокады РЭС приводят к образованию тромбина. Гиперкоагуляция усиливается глубокими микроциркуляторными расстройствами, снижением скорости кровотока, гипок­сией и метаболическим ацидозом. Известно, что продолжающийся не менее шести часов ацидоз (рН артериальной крови < 7.2 и BE = —9 ммоль/л) частично или полностью инактивирует эндоген­ный гепарин.

Синхронно с активированием плазменных факторов свертывания крови и независимо от него происходит процесс активирования тромбоцитов, проявляющийся в их повышенной адгезии, агрегации и реакции дегрануляции [74]. Среди факторов, вызывающих по­сттравматическую агрегацию тромбоцитов или способствующих это­му процессу, значительная роль принадлежит коллагену, АДФ, тромбоксану А₂, адреналину и тромбину. В лабилизированных тром­боцитах активируется ряд ферментов (мембранная фосфолипаза. циклооксигеназа и тромбоксансинтетаза), в результате чего появляется мощный индуктор агрегации, сильнейший вазо- и бронхоконстриктор — тромбоксан А₂. Аналогичным образом в эндотелии под влиянием медиаторов активированных ПЯЛ и макрофагов активиру­ется метаболизм арахидоновой кислоты с образованием (при участии простациклинсинтетазы) мощного ингибитора агрегации тромбоци­тов вазодилататора простациклина PGl₂. Нарушение равновесия ме­жду тромбоксаном А₂ и простациклином в сторону первого приводит к утяжелению травматического шока.

В первичных агрегатах происходит процесс дегрануляции тромбо­цитов, освобождение тромбоцитарных АДФ, серотонина, тромбоксана А₂, инициирующих вторичную агрегацию. Последняя становит­ся необратимой при появлении в крови сильного агрегирующего агента тромбина, резко усиливающего реакцию освобождения пла­стиночных факторов, способствующего армированию фибрином тромбоцитарной пробки. Отмечена взаимосвязь между степенью снижения числа тромбоцитов в крови, вызванного формированием тромбоцитарных тромбов, и тяжестью шока: наиболее выраженная тромбоцитопения отмечается при декомпенсированном шоке.

Особое место в патогенезе ДВС при тяжелой сочетанной травме занимают полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги [64, 98]. Активированные тромбоциты индуцируют активацию ПЯЛ, высво­бождение из них многочисленных медиаторов, в том числе тромбоцитактивируюшего фактора, вызывающего агрегацию тромбоцитов. Этот процесс является яркой иллюстрацией возникающего при трав­матической болезни взаимного влияния клеточных элементов. Резкая активация ПЯЛ происходит и в результате воздействия на них центрального медиатора воспаления интерлейкина-1 (IL-I), продуци­руемого активированными макрофагами. Экспериментальными исследованиями P.Lundsgaard-Hansen и соавт. [84] установлена триггерная роль клеточных медиаторов в развитии диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Клеточные медиаторы (супероксид, протеазы — эластаза, коллагеназа, катепсин С, тромбоксан А₂, тромбоцитактивирующий фактор, фактор некроза опухоли и интерлей-кин-1) резко усиливают прокоагулянтную функцию эндотелия, акти­вируя синтез коллагена, фибронектина. тромбопластина и факторов Виллебранда, усиливают агрегацию тромбоцитов и. напротив, угне­тают активность противосвертывющих механизмов — антитромбина III, простациклина PGI₂,. АДФазы, снижающей риск образования индуцированного АДФ тромбоцитарного тромба [100].

Следовательно, первоначально возникшие после травмы функцио­нальные нарушения микроциркуляции в последующем усиливаются микротромбированием. Образование тромба или отложение фибрина немедленно вызывает вторичную активацию фибринолитической системы, освобождение активаторов плазминогена локально или в общий кровоток. В данных условиях фибринолиз выполняет защит­ную роль, так как направлен против диссеминированных микро­тромбов. лизирует их. Манифестацией вторичного фибринолиза и ДВС является обнаружение в крови продуктов деградации фибрина, а при генерации плазмина — и фибриногена. Если гиперкоагуляция с микротромбированием приобретает критическую степень выражен­ности. то развивается коагулопатия потребления (истощение факто­ров свертывающей и противосвертывающей систем крови, анемия и тромбоцитопения), возникает полное несвертывание крови. Поэтому для терминальной стадии ДВС характерна низкая вязкость крови, сопряженная обычно с рефракторным состоянием [99].

Можно предположить, что при травматическом шоке имеются все необходимые условия для возникновения синдрома ДВС:

— снижение скорости кровотока, нарушение микроциркуляции, блокада РЭС;

— тканевая гипоксия, ацидоз;

— повреждение эндотелия микрососудов гуморальными и клеточ­ными медиаторами, возникающими вследствие травмы и гипоксии:

— образование агрегатов форменных элементов крови:

— активация свертывающей системы крови и тромбоцитарного ге-мостаза эндогенными прокоагулянтами и клеточными медиаторами, тромбопластинемия;

— дефицит противосвертывающих механизмов: снижение уровня антитромбина III, антитромботического потенциала сосудистого эндотелия.

По современным представлениям, ДВС протекает в двух формах:

острой, рецидивирующей. или затяжной и латентной. Выделение стадий процесса по общим коагуляционным параметрам весьма ус­ловно, так как возможны переходы от тромботических осложнений к геморрагическим и наоборот. В клинической практике обычно поль­зуются следующей классификацией стадий ДВС-синдрома [99]:

— первая стадия — гиперкоагуляция. фибринолитическая актив­ность в норме или снижена:

— вторая (микротромботическая) стадия — гипокоагуляция с активацией или без активации фибринолиза;

— третья (геморрагическая) стадия — гипокоагуляция с генерализованным фибринолизом;

— четвертая стадия — восстановление гемостаза при благоприят­ном течении синдрома или полное несвертывание крови при небла­гоприятном, чаще всего заканчивающемся летально.

Опыт показывает, что эта классификация слишком схематична, применима лишь к острому ДВС-синдрому.

Клиническим проявлением ДВС-синдрома при тяжелой сочетанной травме являются ранний эндотоксикоз, обусловленный наруше­нием микроциркуляции в органах и гипоксией, токсемия (поступле­ние в кровь эндогенных токсинов, в том числе образующихся в процессе гемокоагуляции и фибринолиза). полиорганная недоста­точность, кровоточивость.

Микротромботическая стадия ДВС клинически проявляется дис­функцией различной степени тяжести одного или нескольких орга­нов, возникшей вследствие микротромбозов или микроэмболий. Наиболее часто при ДВС страдают легкие, печень, почки, поджелу­дочная железа и др. Так, респираторный дистресс-синдром взрослых является нередким посттравматическим осложнением. В основе его патогенеза находится микроэмболизация терминального легочного кровотока, вызываемая различными взаимосвязанными патологиче­скими механизмами.

Острая почечная недостаточность (ОПН) — второе по частоте ор­ганное поражение при ДВС-синдроме. В целом это осложнение не отличается от других видов ОПН.

Поражение желудка и кишечника в результате ДВС сопровождает­ся глубокой очаговой дистрофией слизистой оболочки, микротромби­рованием и стазом в сосудах, появлением множественных геморра­гий, превращающихся в тяжелых случаях в сплошное геморрагиче­ское пропитывание органов, образованием острых эрозий и язв. Они служат источником профузных повторяющихся кровотечений, даю­щих высокую летальность — от 35 до 65 % и более [5]. Рядом авторов показано, что поражение кишечника, вызванное ДВС, играет важную роль в необратимости эндотоксикоза и шока [55, 56, 89].

При ДВС возможно развитие нарушений церебральной циркуля­ции (тромбозы и геморрагии), проявляющихся типичными тромботическими или геморрагическими инсультами, явлениями менингизма. Посттравматическое диссеминированное внутрисосудистое свертывание может вызвать также тромбоз и кровоизлияния в ткань надпочечников и, следовательно, острую надпочечниковую недос­таточность.

Кровоточивость — опасное, но далеко необязательное проявление диссеминированного внутрисосудистого свертывания. В большинст­ве случаев она возникает в третьей стадии ДВС. Наиболее тяжелые кровотечения наблюдаются при полной несвертываемости крови. С клинической точки зрения важно четко разграничивать кровоте­чения, связанные с местной органной патологией и общими наруше­ниями гемостаза, и генерализованные, обусловленные только общи­ми сдвигами в системе гемостаза. В первом случае (например, при кровотечениях из острых язв желудка) важно вовремя выявить орган­ную патологию и учесть ее при проведении комплексной терапии.

Общая кровоточивость проявляется гематомами в подкожной и эабрюшинной клетчатке, кровотечениями из области повреждений, носовыми, желудочно-кишечными, почечными кровотечениями. кровоизлияниями в мозг, надпочечники, легкие и другие органы, диффузным пропотеванием крови в плевральную и брюшную поло­сти. В каждом отдельном случае преобладают то одни. то другие формы геморрагий.

Патогенез кровоточивости при ДВС-синдроме изучен не полностью. Считают, что ведущая роль несомненно принадлежит микроциркуляторным нарушениям, связанным с тромбированием, агрегацией клеток крови, повреждающим действием продуктов протеолиза и лейкоцитар­ных киназ. Важным фактором развития кровоточивости является тромбоцитопения потребления и глубокие нарушения агрегационной функ­ции тромбоцитов вследствие их блокады продуктами протеолиза. Пот­ребление плазменных факторов свертывания крови, протеолиз и бло­кирование некоторых из них усиливают кровоточивость.

Приводит ли диссеминированное внутрисосудистое свертывание к необратимости травматического шока? Ответ на этот вопрос в рабо­тах Р.Sefrin и соавт. [100] и R.Hardaway [80] категоричен и однозна­чен — геморрагический шок, не поддающийся адекватному интен­сивному лечению, обусловлен ДВС; быстрая коррекция коагулопатии потребления способствует выведению пострадавшего из шока. затя­нувшаяся — приводит к летальному исходу [79]. Основываясь на ре­зультатах обследования более 500 пострадавших с тяжелой сочетанной травмой, мы пришли к заключению, что диссеминированное внутрисосудистое свертывание является частым осложнением сочетанных травм (62 %). особенно наиболее тяжелых (ВПХ-П = 12 бал­лов), 78 %). Важно отметить, что при гемокоагуляционных изменени­ях, соответствовавших 1 стадии ДВС, в 69 % определялся шок I или II степени, при II и III стадиях в 69 % определялся шок III степени или терминальное состояние. Однако несмотря на то что ДВС является частым следствием тяжелой травмы и тяжелого шока. ведущей при­чиной летального исхода он бывает достаточно редко (1.5 %). Это до­стигается быстрой доставкой пострадавших в клинику, своевременно­стью. адекватностью и полнотой лечебных мер. направленных на уст­ранение причин, приведших к развитию коагулопатии потребления. Таким образом, в ответ на тяжелую сочетанную травму в организме развиваются выраженные биохимические изменения, физиологиче­ский смысл которых может быть сведен к двум основным тенденциям:

— развитию адаптационного процесса, реализующегося вначале в срочной (неустойчивой), а затем — в долговременной (устойчивой) адаптации;

— неспецифической воспалительной реакции, имеющей целью заживление повреждений через удаление мертвых субстратов и уст­ранение патогенной микробной инвазии.

В ходе реализации этих физиологических и общепатологических тенденций нарушения наблюдаются главным образом в трех функци­ональных системах организма:

— в системе детоксикации;

— в системе иммуногенеза;

— в системе гемостаза.

При этом ключевым звеном всех обозначенных нарушений высту­пает нарушение кислородного обмена организма и как следствие — гипоксия, под которой разумеется несоответствие между высокими энергозатратами и резким снижением энергопродукции в виде форми­рования макроэргических фосфатных соединений. Влияние факторов внешнего дыхания на кислородный обмен хорошо известно и доста­точно полно представлено в литературе. Что же касается нарушений транспорта кислорода при экстремальном состоянии организма, то вопросы эти не получили пока полноценного освещения. Последнее обстоятельство и послужило основанием для целенаправленного изу­чения нарушений транспорта кислорода в остром периоде травматиче­ской болезни у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.