ДЕЙСТВИЕ

Наиболее важным биологическим эффектом вазопрессина явля­ется сохранение воды в организме путем снижения выделения мочи. Этот антидиуретический эффект осуществляется за счет усиления реабсорбции не содержащей растворенных веществ в дистальных и/или собирательных канальцах почки [36] (рис. 9—7). В отсутствие вазопрессина мембраны, выстилающие эту часть нефрона, формируют непреодолимое препятствие для диффузии воды и растворенных веществ. Гипотонический фильтрат, обра­зующийся в более проксимальных отделах нефрона, без измене­ния проходит через дистальный каналец и собирательный проток. В таких условиях, называемых водным диурезом, осмоляльность и ток мочи у здорового взрослого человека обычно составляют примерно 60—70 мосммоль/кг и 15—20 мл/мин соответственно.

В присутствии вазопрессина гидроосмотическая проницаемость дистальных и собирательных канальцев увеличивается, что со­здает возможность диффузии воды по осмотическому градиенту,. существующему в норме между канальцевой жидкостью и изото­нической или гипертонической средой коркового и мозгового слоя почки (см. рис. 9—7). Поскольку вода реабсорбируется без растворенных веществ, осмотическое давление оставшейся мочи повышается, а ее объем и скорость тока уменьшаются. Количест­во воды, реабсорбируемой в дистальных отделах нефрона, а сле­довательно, и степень концентрированности мочи изменяются как функция концентрации вазопрессина в плазме (рис. 9—8). У здо­рового взрослого человека эта зависимость между стимулом и реакцией крайне чувствительна, поскольку все возможные зна­чения концентрированности и разведения мочи определяются изменением уровня вазопрессина в плазме всего в 10 раз или менее. При максимально эффективном содержании вазопрессина осмоляльность и скорость тока мочи у человека составляют при­близительно 1200—1400 мосммоль/кг и 0,3—0,6 мл/мин соответ­ственно. У некоторых животных, особенно у грызунов, моча мо­жет быть намного более концентрированной, по-видимому, за счет более длинных почечных сосочков и соответственно более высокой гипертоничности в мозговом слое.

Влияние вазопрессина на концентрированность и/или скорость тока мочи в значительной мере зависит от изменения объема фильтрата, находящегося в дистальных канальцах. У здорового взрослого человека 85—90% примерно из 200 л плазмы, филь­трующейся за сутки в клубочках, реабсорбируется изоосмотически с натрием и глюкозой в проксимальной части нефрона. Остаю­щиеся 20 л становятся гипотоничными вследствие избирательной реабсорбции натрия в восходящем колене петли Генле и дости­гают дистальной части нефрона, где в зависимости от активности вазопрессина может избирательно реабсорбироваться еще до 19 л/сут. При высоком потреблении соли и повышенном количе­стве плохо реабсорбирующихся растворенных веществ, подобных

Рис. 9—7. Схематическое изображение влияния вазопрессина (ВП) на обра­зование мочи в нефроне. Осмотическое давление ткани и канальцевой жид­кости показано плотностью затемнения фона. Цифры в просвете нефрона обозначают типичные скорости тока мочи (мл/мин). Стрелки указывают на реабсорбцию натрия (Na) или воды (Н₂О) с помощью активного (сплош­ные) или пассивного (пунктирные) механизма. Можно видеть, что ВП действует только на дистальную часть нефрона, где он увеличивает гидро­осмотическую проницаемость канальцевых мембран. Жидкость, достигаю­щая этой части нефрона, в норме составляет 10—15% от общего фильтрата и гипоосмотична благодаря избирательной реабсорбции натрия в восходя­щем колене петли Генле. В отсутствии ВП (а) мембраны дистальной части нефрона остаются сравнительно непроницаемыми для воды и растворен­ных веществ, и жидкость, проходящая через петлю Генле, выделяется в виде мочи в основном без изменений. В условиях максимального эффекта ВП (б) большая часть воды (за исключением 5—10%) из этой жидкости пассивно реабсорбируется в норме по осмотическому градиенту, сущест­вующему между ней и окружающей тканью. маннитолу, мочевине или глюкозе, проксимальный каналец может пропускать больше 10—15% фильтрата. В результате объем жидкости, достигающей дистальной части нефрона, может пре­высить ограниченную способность последнего к реабсорбции во­ды. Вследствие этого осмоляльность мочи снижается, а скорость ее тока увеличивается даже в присутствии повышенного уровня вазопрессина. Этот тип полиурии называют диурезом растворен­ных веществ, чтобы отличить его от диуреза, обусловленного не­достаточностью эффекта вазопрессина. Наоборот, при некоторых клинических состояниях, например, застойной сердечной недоста-

Рис. 9—8. Зависимость осмоляльности мочи от концентрации вазопрессина (ВП) в плазме у здоровых взрослых лиц, находящихся в состоянии гидра­тации, и у больных с полиурией различной этиологии.

Черные кружки — здоровые лица (23 человека); черные квадраты — 2 больных с первичной полидипсией; светлые треугольники — 2 больных нефрогенным несахар­ным диабетом: кружки с точкой — 8 больных гипофизарным несаха,рным диабетом. точности, при которых в проксимальной части нефрона реабсор­бируется повышенное количество фильтрата, способность экскре­тировать не содержащую растворенных веществ воду резко сни­жается даже в отсутствие эффекта вазопрессина.

Антидиуретический эффект вазопрессина может ингибиро­ваться и в условиях уменьшения концентрационного градиента в мозговом слое почек. Это может иметь столь разные причины, как хронический водный диурез, снижение кровотока в мозговом слое почек или белковая недостаточность. Однако в силу того, вероят­но, что в дистальных отделах извитого канальца и/или прокси­мальной части собирательного протока может изотонически реаб­сорбироваться большой объем жидкости, вытекающей из петли Генле, уменьшение лишь концентрационного градиента в мозго­вом слое почек редко приводит к значительной полиурии.

Клеточный механизм, с помощью которого вазопрессин изме­няет гидроосмотическую проницаемость эпителия дистальных ка­нальцев, выяснен не полностью. Однако имеются многочисленные данные, свидетельствующие о том, что гормон связывается рецеп­торами серозной поверхности клетки, что в свою очередь активи­рует аденилатциклазу и тем самым увеличивает гидроосмотиче­скую проницаемость противоположной, или слизистой, поверхно­сти клетки [37]. Характер и последовательность биофизических процессов, «запускаемых» цАМФ, во многом остаются областью предположений, но они должны были бы включать открытие вы­сокоспециализированных каналов или пор при участии клеточных микротрубочек [37, 38]. Имеются также некоторые данные, ука­зывающие на роль простагландинов в качестве своего рода мест­ной или «короткопетельной» системы обратной связи, модули­рующей влияния вазопрессина на почки [39]. Так, вазопрессин стимулирует синтез простагландина Е, который в свою очередь ингибирует влияние гормона на аденилатциклазу и гидроосмоти­ческий ток. Напротив, ингибиторы синтеза простагландинов, та­кие, как индометацин, потенцируют антидиуретический эффект гормона. Синтез простагландинов в почках стимулируется также ангиотензином, брадикинином и гипертонической средой. Это позволяет думать о том, что влияние различных факторов на экскрецию мочи может опосредоваться изменением почечного эффекта вазопрессина.

Вазопрессин действует также на различные внепочечные си­стемы, такие, как кровеносные сосуды [40], желудочно-кишечный тракт [41] и ЦНС [42]. Концентрация вазопрессина, необходимая для проявления его внепочечных эффектов, точно не известна, но должна была бы, по-видимому, быть во много раз большей, чем та, в которой он содержится в плазме периферической крови в физиологических условиях. Тем не менее не исключено, что при резком повышении секреции вазопрессина, вызываемом такими стимулами, как гипотензия или тошнота, его уровень повышается в достаточной степени, чтобы повлиять на сосудистый тонус, со­кращение желудочно-кишечного тракта или воротный кровоток. Клеточные механизмы внепочечных эффектов вазопрессина совер­шенно не известны. Однако на сосуды и почечные канальцы дей­ствуют разные части молекулы гормона, поскольку структурные модификации, которые приводят к потере прессорной активности» не только не уменьшают, но даже увеличивают антидиуретиче­скую активность его [6, 7].

В отношении влияния вазопрессина на переднюю долю гипо­физа и/или гипоталамуса все еще существуют разногласия [43]. Хотя введение относительно больших доз вазопрессина в общий кровоток стимулирует секрецию АКТГ и гормона роста, большин­ство данных свидетельствует, по-видимому, о том, что эти эффек­ты не являются прямыми. Эндогенная секреция вазопрессина наверняка не обязательна для активации гипофизарно-адреналовой системы, поскольку у крыс линии Brattleboro, лишенных способности синтезировать этот гормон, практически полностью сохраняется реакция на различные формы стресса.

Основной биологический эффект окситоцина заключается в облегчении грудного кормления, так как он вызывает выброс мо­лока. Это происходит путем сокращения миоэпителиальных кле­ток лактирующей молочной железы. Окситоцин может также способствовать родам, стимулируя сокращение матки. Оказывает ли гормон какое-либо существенное влияние у мужчин — неиз- вестно. При экзогенном введении он может вызывать легкий диурез и/или натрийурез, но не известно, достигает ли когда-либо содержание эндогенного гормона в крови того уровня, при кото­ром проявляется этот эффект.

Биологические эффекты нейрофизинов не установлены за тем исключением, что они образуют комплексы с окситоцином и ва­зопрессином в нейросекреторных гранулах нейрогипофиза. Хотя они и присутствуют в плазме, но не играют роли связывающих или транспортных белков, так как более высокое значение рН и низкая концентрация лигандов обусловливают полную диссоциа­цию комплексов.

ЖАЖДА

У наземных животных механизм жажды служит незаменимым дополнением антидиуретической регуляции водного баланса. В физиологическом смысле термин «жажда» используют для обоз­начения осознанного ощущения потребности в воде. Жажду сле­дует отличать от других детерминант потребления воды, таких, как социальные привычки или обычная диета. Как и следовало ожидать, жажда стимулируется многими факторами, вызывающи­ми секрецию вазопрессина [44]. Наиболее эффективным из них является, по-видимому, гипертоническая среда. У здоровых взрос­лых лиц повышение осмоляльности плазмы всего на 2—3% по сравнению с исходным уровнем приводит к сильному чувству жажды. Эта реакция не зависит от изменений внеклеточного объ­ема жидкости, поскольку она сохраняется при повышении осмо­ляльности плазмы как путем ограничения приема жидкости, так и путем инфузии гипертонического солевого раствора. Абсолют­ный уровень осмоляльности плазмы, при котором появляется жажда, можно назвать осмотическим порогом жажды. Он несколь­ко колеблется у разных индивидуумов, но в среднем в популяции здоровых взрослых лиц составляет около 295 мосмоль/кг [16]. Этот уровень существенно выше осмотического порога секреции вазопрессина и близко совпадает с тем, при котором в норме до­стигается максимальная концентрированность мочи (см. рис. 9—3 и 9—8). Таким образом, механизм появления жажды можно счи­тать своего рода тормозом, главная функция которого заключа­ется в том, чтобы не допустить развития или корригировать ту степень дегидратации, которая превышает компенсаторные воз­можности антидиуретической системы.

Нервные пути, опосредующие появление жажды, выяснены недостаточно. Однако они должны были бы, по-видимому, вклю­чать осморецептор, расположенный в переднебоковом гипоталаму­се вблизи к осморецептору, регулирующему секрецию вазопрес­сина, но не целиком совпадающему с ним. Оба рецептора обла­дают, по-видимому, сходной специфичностью, так как те растворенные в плазме вещества (например, мочевина или глю­коза), которые практически не влияют на секрецию вазопрессина, в равной мере неэффективны и в отношении стимуляции жажды. Чувствительность обоих осморецепторов к более эффективным растворенным веществам, таким, как натрий, не поддается стро­гому сравнению, но, вероятно, тоже близка. Чувство жажды бы­стро усиливается в прямой зависимости от осмоляльности плазмы и обычно становится почти невыносимым, когда осмоляльность всего на 10—15 мосмоль/кг превышает пороговый уровень. По­требление воды, по-видимому, пропорционально интенсивности чувства жажды и в условиях длительной или максимальной сти­муляции может достигать примерно 20—25 л/сут.

Уменьшение объема или давления крови также вызывает жаж­ду. У человека степень гиповолемии и/или гипотензии, необходи­мая для того, чтобы вызвать чувство жажды, не определена, но должна превышать ту, которая влияет на секрецию вазопрес­сина. Таким образом, маловероятно, чтобы гемодинамические параметры оказывали существенное влияние на потребление во­ды, кроме как в патологических условиях. Механизм, с помощью которого гиповолемия и/или гипотензия вызывают жажду, неясен,. но может заключаться в «перенастройке» осморегуляторной си­стемы подобно тому, что показано в отношении вазопрессина. Эти эффекты опосредуются, вероятно, теми же волюм- и барорецепторными механизмами, но могут зависеть (по крайней мере отчасти) и от системы ренин — ангиотензин, которая у животных является мощным дипсогенным фактором, хотя у человека ана­логичные эффекты пока не показаны.

Жажду у человека вызывает также введение 2-дезоксиглюкозы. Однако инсулиновая гипогликемия является намного менее дипсогенным фактором, хотя секрецию вазопрессина она стиму­лирует в той же степени, что и 2-дезоксиглюкоза. Такая диссоциация указывает на то, что эти два фактора (по крайней мере частично) действуют различными механизмами.